| 研究課題/領域番号 |
22390252
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
片寄 友 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20302151)
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| 研究分担者 |
山本 久仁治 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00375073)
中川 圭 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20542294)
林 洋毅 東北大学, 病院, 助教 (30422124)
吉田 寛 東北大学, 病院, 講師 (60436152)
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| 研究期間 (年度) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| キーワード | 胆管癌 / 遺伝子 |
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| 研究概要 |
胆道癌発症におけるFbw7の役割を解明するべく，胆管癌細胞株５種類（HuCCT1，TFK-1，HuH28，IHGGK，TKKK）について、Fbw7の遺伝子変異を検討した．HuCCT1においてFbw7の遺伝子変異を認めた。また、発現量の差違を調べるために定量的PCRを行ったところ、細胞株間で優位な発現量の差は認められなかった。Fbw7はα・β・γの3種のisoformが存在しヒト癌腫によって発現量に差があることが報告されており、上記の胆道癌細胞株において発現量を比較したところ、α・βがすべての細胞株で同等に発現していたのに対し、γの発現量はすべての細胞株で優位に低かった。
胆道癌のタンパク分解制御を解明するため、はじめにユビキチンリガーゼFbxw7に着目し検討した。Fbxw7コンディショナルノックアウト (CKO) マウス由来の胎仔線維芽細胞 (MEF) では、基質であるNotch1の細胞内ドメイン（NICD1）とc-Mycの蓄積により、細胞周期停止が誘導された。しかしながら、NICD1とc-Mycの蓄積が、細胞周期停止を引き起こすメカニズムは明らかにはされておらず、Fbxw7欠損MEFにおけるCDKインヒビターの発現を解析したところ、p27Kip1 と p57Kip2の発現量が奇妙にも減少していることが分かった。MEFにおけるp19ARFの発現上昇は、c-Mycの過剰発現で再現でき、c-Mycのノックアウトにより回復した。これらのことから、p19ARFの増加はc-Mycの蓄積によるものであると思われた。それとは異なり、p16Ink4aの発現上昇は、c-Mycに依存しなかった。これらの結果は、CDKインヒビターは、Fbxw7による蛋白分解システムによる複雑な制御を受けていることを示している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
理由
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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