研究課題
ヒト上皮増殖因子受容体2型（HER2）陽性胃癌患者において、標準的な化学療法にヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）を追加することで生存期間の有意な延長が認められる。抗体医薬品の作用機構の主体は抗体結合による細胞内シグナル伝達の阻害であるが、免疫細胞によるADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、抗体依存性細胞介在性障害作用）もその治療効果に関与していると考えられている。本研究では、癌細胞表面にシグナル伝達機能を持たない標的分子の細胞外ドメイン（ECD、extracellular domain）のみを人工的に過剰に発現させ、HER2分子の細胞外領域のエピトープ（aa529-625）を認識するトラスツズマブの結合を促進し、ADCC活性を選択的に増強させることでHER2陰性胃癌患者に対する新たな治療戦略の開発を試みた。本研究では、プラスミドにてHER2-ECDを発現させることで、低HER2発現ヒト癌細胞に末梢血単核球（PBMC）存在下にトラスツズマブのADCC活性の増強が認められた。また、HER2/ECD遺伝子を組み込んだ非増殖型アデノウイルスベクターAd-HER2/ECDを作成した。Ad-HER2/ECD感染細胞でトラスツズマブの結合能が増強しており、さらにAd-HER2/ECD感染細胞、トラスツズマブ、PBMCを加えた51Cr遊離アッセイで有意なADCC活性の増強が認められた。さらに、トラスツズマブに長期間（3ヶ月）暴露することでHER2発現が低下し、Ad-HER2/ECDの感染で外因性にECD発現が増強できることを明らかにした。これらの結果より、外因性のHER2-ECD発現はHER2陰性あるいは発現低下したヒト癌細胞のトラスツズマブ感受性を増強し、臨床的にも有用と考えられる。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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