| 研究概要 |
私共が作製した大腸上皮特異的Apcコンディショナル・ノックアウトマウスを応用して、大腸癌関連遺伝子に複合的変異をもつマウスを作製し、発癌から浸潤・転移までの過程を生理的条件で再現したマウスモデル実験系を構築し以下の成果を得た。（１）Apc欠損マウスにおいて、腫瘍の発生に関する条件設定、細径内視鏡による腫瘍のリアルタイムでの観察などをおこなった。この成果により、Apc欠損マウスにおける薬剤投与が腫瘍の増大スピードに与える影響を解析することが可能となった。また腫瘍増大促進因子の投与により、腫瘍の増大促進小効果が確認できた。いずれの実験においても、統計学的に有意な差をもって再現性のあるデータを得る事に成功し、これらのマウスをつかった薬剤や有害物質のスクリーニングを可能とするモデルが確立された。（２）Apc欠損＋既知の大腸癌関連遺伝子（変異型KRAS, 変異型TGFb２型受容体、PTEN欠損など）の変異を加えたマウスの確立に成功した。変異型KRAS以外は、現在も腫瘍組織の回収を行っている途中であり、今後のプロジェクトとして継続する。（３）Apc欠損+KRAS変異型マウスで発生した腫瘍とApc欠損マウスの腫瘍の遺伝子発現プロファイルを網羅的に解析して、変異型KRASによる標的遺伝子の同定をおこなった。これらのうち、既に大腸癌細胞株をつかった実験で同定された遺伝子について、マウスモデルでも変異型KRASの標的遺伝子であることが確認された。またヒトの臨床検体でもその現象が確認された。（４）Apc欠損＋KRAS変異型マウスにおいて、浸潤性の高いphenotypeをもつ腫瘍発生モデルの作製に成功した。現在、腫瘍検体を回収しており、従来の浸潤性が低いphenotypeをもつ腫瘍との網羅的遺伝子解析が現在継続中のプロジェクトである。
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