スキルス胃癌の病態と治療抵抗性の克服－癌幹細胞を標的として－

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390262
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 平川 弘聖 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40188652)
• 研究分担者: 八代 正和 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (60305638)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: スキルス胃癌 / 癌幹細胞 / 胃癌由来線維芽細胞 / TGFβ / integrin / 腹膜転移

研究概要

スキルス胃癌は、高頻度に腹膜転移をきたす。癌幹細胞は、転移と関連している。本研究は、スキルス胃癌の病態を癌幹細胞の観点から解明し新規治療法を開発することを目的とした。スキルス胃癌幹細胞の転移能の解析、抗癌剤耐性能の解析、およびスキルス胃癌幹細胞とニッチ線維芽細胞との相互作用を解析した。その結果、スキルス胃癌には癌幹細胞が存在し、腹膜播種形成に重要で、CD44、integrinの関与が示唆された。胃癌幹細胞はUGT1A1が亢進することで抗癌剤耐性に関与していた。c-Met阻害剤は胃癌治療に有効であることが示唆された。さらに、ニッチ線維芽細胞はTGFβによってスキルス胃癌の幹細胞性を維持していた。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts might sustain the stemness of scirrhous gastric cancer cells via transforming growth factor-β signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T Yashiro M, Nishii T, Matsuoka J, Morisaki T, Fukuoka T, Shimizu K, Shimizu T, Miwa A, Hirakawa K
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 134 ページ: 1785-1795
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cMet inhibitor increases the chemosensitivity of cancer stem cells to the irinotecan in gastric carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M, Nishii T, Matsuzaki T, Hasegawa T, Morisaki T, Fukuoka T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 109 ページ: 2619-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of MHC class I expression and lymph node metastasis of gastric carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshii M, Tanaka H, Ohira M, Muguruma K, Sakurai K, Kubo N, Yashiro M, Sawada T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 60 ページ: 611-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of a series of alpha-benzyl phenylpropanoic acid-type peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma partial agonists with improved aqueous solubility (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohashi M, Oyama T, Putranto EW, Waku T, Nobusada H, Kataoka K, Matsuno K, Yashiro M, Morikawa K, Huh NH, Miyachi H
  • 雑誌名: BioorgMed Chem 巻: 21 ページ: 2319-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] SPan-1 is a useful prognostic marker for patients with stage IV gastric cancer who underwent palliative gastrectomy : a retrospective multivariate study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubo N, Ohira M, Sakurai K, Toyokawa T, Tanaka H, Muguruma K, Nagahara H, Kimura K, Noda E, Amano R, Yamada N, Yashiro M, Maeda K, Sawada T, Hirakawa K
  • 雑誌名: World J Surg 巻: 37 ページ: 1681-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of E-cadherin and KRAS mutation may serve as biomarkers of cetuximab-based therapy in metastatic colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto K, Nagahara H, Maeda K, Noda E, Inoue T, Yashiro M, Nishiguchi Y, Ohira M, Hirakawa K
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 5 ページ: 1295-300
  • 査読あり
• [雑誌論文] MUC1 and HER2 might be associated with invasive phenotype of intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohira G, Kimura K, Ymada N, Amano R, Nakata B, Doi Y, Murata A, Yashiro M, Tanaka S, Ohsawa M, Wakasa K, Hirakawa K
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia stimulates the EMT of gastric cancer cells through autocrine TGFbeta signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka J, Yashiro M, Doi Y, Fuyuhiro Y, Kato Y, Shinto O, Aomatsu N, Hirakawa T, Hasegawa T, Shimizu K, Shimizu T, Miwa A, Yamada N, Sawada T, Hirakawa K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e62310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic predictive values of gemcitabine sensitivity-related gene products for unresectable or recurrent biliary tract cancer treated with gemcitabine alone (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata A, Amano R, Yamada N, Kimura K, Yashiro M, Nakata B, Hirakawa K
  • 雑誌名: World J Surg Oncol 巻: 11 ページ: 117
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF-1 receptor and IGF binding protein-3 might predict prognosis of patients with resectable pancreatic cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa T, Yashiro M, Murata A, Hirata K, Kimura K, Amano R, Yamada N, Nakata B, Hirakawa K
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 13 ページ: 392
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prognostic indicator for the resection of liver metastasis of colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Amano R, Yamada N, Nakata B, Kimura K, Yashiro M, Ohira M, Hirakawa K
  • 雑誌名: Surg Today
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glyoxalase 1 as a candidate for indicating the metastatic potential of SN12C human renal cell carcinoma cell clones (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kuramitsu Y, Wang Y, Baron B, Kitagawa T, Tokuda K, Hirakawa K, Yashiro M, Naito S, Nakamura K
  • 雑誌名: Oncol Rep
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful resection of esophageal cancer with right aortic arch by video-assisted thoracoscopic surgery : a case report (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubo N, Ohira M, Lee T, Sakurai K, Toyokawa T, Tanaka H, Muguruma K, Kimura K, Nagahara H, Noda E, Amano R, Ohtani H, Yamashita Y, Yashiro M, Maeda K, Hirakawa K
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 1635-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Kit expression as a prognostic molecular marker in patients with basal-like breast cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi S, Yashiro M, Takashima T, Aomatsu N, Kawajiri H, Ogawa Y, Onoda N, Ishikawa T, Wakasa K, Hirakawa K
  • 雑誌名: Br J Surg 巻: 100 ページ: 490-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of expression of ERCC 1 and GST-p for 5-fluorouracil/oxaliplatin chemotherapy in advanced colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Noda E, Maeda K, Inoue T, Fukunaga S, Nagahara H, Shibutani M, Amano R, Nakata B, Tanaka H, Muguruma K, Yamada N, Yashiro M, Ohira M, Ishikawa T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 59 ページ: 130-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] VEGF-A/VEGFR-2 Signaling Plays an Important Role for the Motility of Pancreas Cancer Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: DoiY,YashiroM,YamadaN,AmanoR,NodaS,HirakawaK
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 19 ページ: 2733-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD133 is a useful surrogate marker for predicting chemosensitivity to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Aomatsu N, Yashiro M, Kashiwagi S, Takashima T, Ishikawa T, Ohsawa M, Wakasa K, Hirakawa K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e45865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multipeptide immune response to cancer vaccine IMA901 after single dose cyclophosphamide associates with longer patient survival (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa K (他38名)
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 18 ページ: 1254-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foretinib (GSK1363089), a multi-kinase inhibitor of MET and VEGFRs, inhibits growth of gastric cancer cell lines by blocking inter-receptor tyrosine kinase networks (2012)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Y, Mukohara T, Tomioka H, Funakoshi Y, Kiyota N, Fujiwara Y, Yashiro M, Hirakawa K, Hirai M, Minami H
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 30 ページ: 1352-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent biological targeting therapy of squamous cell carcinoma of the esophagus with cetuximab and trastuzumab (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, Yamashita Y, Kubo N, Yashiro M, Ohira M, Ako E, Tanaka H, Muguruma K, Sawada T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 28 ページ: 49-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the stemness factors sox2, oct3/4, and nanog in gastric carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka J, Yashiro M, Sakurai K, Kubo N, Ohira M, Hirakawa K
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 174 ページ: 130-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Forkhead box P3 in tumour cells causes immunoregulatory function of signet ring cell carcinoma of the stomach (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshii M, Tanaka H, Ohira M, Muguruma K, Yashiro M, Sawada T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 106 ページ: 1668-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] NC-6301, a polymeric micelle rationally optimized for effective release of docetaxel, is potent but is less toxic than native docetaxel in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Iwata C, Saito H, Yashiro M, Hirakawa K, Miyazono K, Kato Y, Kano MR
  • 雑誌名: Int J Nanomedicine 巻: 7 ページ: 2713-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between efficacy of PSK postoperative adjuvant immunochemotherapy for gastric cancer and expression of MHC class I (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito G, Tanaka H, Ohira M, Yoshii M, Yashiro M, Yamada N, Maeda K, Sawada T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 3 ページ: 925-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful resection of esophageal carcinoma associated with double aortic arch : a case report (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubo N, Ohira M, Yamashita Y, Sakurai K, Kimura K, Nagahara H, Noda E, Amano R, Yashiro M, Maeda K, Hirakawa K
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 3351-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasminogen activator inhibitor 1 RNAi suppresses gastric cancer metastasis in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishioka N, Matsuoka T, Yashiro M, Hirakawa K, Roberts JD
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 228-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymeric micelles incorporating (1,2-diaminocyclohexane)platinum (II) suppress the growth of orthotopic scirrhous gastric tumors and their lymph node metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Rafi M, Cabral H, Kano MR, Mi P, Iwata C, Yashiro M, Hirakawa K, Miyazono K, Nishiyama N, Kataoka K
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 159 ページ: 189-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K/Akt signalling is required for the attachment and spreading, and growth in vivo of metastatic scirrhous gastric carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka T, Yashiro M, Nishioka N, Hirakawa K, Olden K, Roberts JD
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 106 ページ: 1535-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinated expression of REG4 and aldehyde dehydrogenase 1 regulating tumorigenic capacity of diffuse-type gastric carcinoma-initiating cells is inhibited by TGF-beta (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno Y, Ehata S, Yashiro M, Yanagihara K, Hirakawa K, Miyazono K
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 228(3) ページ: 391-404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-associated orthotopic myofibroblasts stimulates the motility of gastric carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuyuhiro Y, Yashiro M, Noda S, Matsuoka J, Hasegawa T, Kato Y, Sawada T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 797-805
  • 査読あり
• [雑誌論文] An EGFR inhibitor enhances the efficacy of SN38, an active metabolite of irinotecan, in SN38-refractory gastric carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M, Qiu H, Hasegawa T, Zhang X, Matsuzaki T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 105 ページ: 1522-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraperitoneal administration of an adenovirus vector carrying REIC/Dkk-3 suppresses peritoneal dissemination of scirrhous gastric carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Than SS, Kataoka K, Sakaguchi M, Murata H, Du G, Yashiro M, Yanagihara K, Nasu Y, Kumon H, Huh NH
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 25 ページ: 989-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein-2 and -4 play tumor suppressive roles in human diffuse-type gastric carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirai YT, Ehata S, Yashiro M, Yanagihara K, Hirakawa K, Miyazono K
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179 ページ: 2920-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] A FGFR2 inhibitor, Ki23057, enhances the chemosensitivity of drug-resistant gastric cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Qiu H, Yashiro M, Zhang X, Miwa A, Hirakawa K
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 307 ページ: 47-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Borrmann's macroscopic criteria and p-Smad2 expression are useful predictive prognostic markers for cytology-positive gastric cancer patients without overt peritoneal metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Noda S, Yashiro M, Toyokawa T, Sawada T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 18 ページ: 3718-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linoleic acid enhances angiogenesis through suppression of angiostatin induced by plasminogen activator inhibitor 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishioka N, Matsuoka T, Yashiro M, Hirakawa K, Olden K, Roberts JD
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 105 ページ: 1750-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA/ROCK signaling mediates plasticity of scirrhous gastric carcinoma motility (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka T, Yashiro M, Shinto O, Hirakawa K
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 28 ページ: 627-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of acute and chronic hypoxia on the radiosensitivity of gastric and esophageal cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Yashiro M, Fuyuhiro Y, Kashiwagi S, Matsuoka J, Hirakawa T, Noda S, Aomatsu N, Ohira M, Hirakawa K
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 31 ページ: 3369-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advantages of adjuvant chemotherapy for patients with triple-negative breast cancer at Stage II : usefulness of prognostic markers E-cadherin and Ki67 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi S, Yashiro M, Takashima T, Aomatsu N, Ishikawa T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Breast Cancer Res 巻: 13 ページ: R122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of HLA-A*2402-restricted epitope peptide derived from ERas oncogene expressed in human scirrhous gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwauchi T, Tanaka H, Yamazoe S, Yashiro M, Kubo N, Muguruma K, Sawada T, Ohira M, Hirakawa K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 683-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of cancer-associated myofibroblasts by TGF-beta from scirrhous gastric carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fuyuhiro Y, Yashiro M, Noda S, Kashiwagi S, Matsuoka J, Doi Y, Kato Y, Hasegawa T, Sawada T, Hirakawa K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 105 ページ: 996-1001
  • 査読あり
• [雑誌論文] THBS4, a novel stromal molecule of diffuse-type gastric adenocarcinomas, identified by transcriptome-wide expression profiling (2011)
  • 著者名/発表者名: Forster S, Gretschel S, Jons T, Yashiro M, Kemmner W
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: 24 ページ: 1390-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-beta decreases the cancer-initiating cell population within diffuse-type gastric carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ehata S, Johansson E, Katayama R, Koike S, Watanabe A, Hoshino Y, Katsuno Y, Komuro A, Koinuma D, Kano MR, Yashiro M, Hirakawa K, Aburatani H, Fujita N, Miyazono K
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 30 ページ: 1693-705
  • 査読あり
• [学会発表] A c-Met inhibitor increases the chemosensitivity of cancer stem cells to the irinotecan active metabolite SN38 in gastric carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M, Fukuoka T, Kinoshita H, Nishii T, Hasegawa T, Matsuzaki T, Morisaki T, Hirakawa K
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 104rd Annual Meeting
  • 発表場所: Washington
  • 年月日: 2013-04-07
• [学会発表] An EGFR inhibitor enhances the efficacy of SN38, an active metabolite of irinotecan, in SN38-refractory gastric carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M, Fukuoka T, Kinoshita H, Nishii T, Hasegawa T, Matsuzaki T, Morisaki T, Hirakawa K
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 103rd Annual Meeting.
  • 発表場所: Convention Center, Chicago
  • 年月日: 2012-04-04
• [図書] 最新胃癌学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 八代正和
  • 総ページ数: 751
  • 出版者: 日本臨床
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/surgical-oncology
• [産業財産権] プロスタグランジンD2合成酵素を利用した消化器癌治療剤 (2013)
  • 発明者名: 公立大学法人大阪市立大学
  • 権利者名: 平川弘聖, 八代正和, 福岡達成
  • 産業財産権番号: 特願2013-268465
  • 出願年月日: 2013-12-26