慢性疼痛発現におけるエピジェネティクス制御機構の網羅的解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390300
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / 慢性疼痛 / 脊髄 / ヒストン修飾 / microNA

研究概要

本年度は、平成24年度までの成果を基盤にして末梢神経障害による中枢のエピジェネティクス変化という視点から痛み病態の統合的解析を行った。これまでに、神経障害性疼痛下の脊髄領域においてMCP-3のプロモーターにおける、転写活性を抑制的に制御するH3K27トリメチル化の抑制、つまり転写活性の増強が引き起こされていることを明らかにしている。平成24年度において、脊髄内で発現上昇したMCP-3の局在を検討した結果、坐骨神経結紮により増加したMCP-3タンパク質は、GFAP陽性アストロサイト細胞上においてのみ発現していた。そこで、本年度は、マウス脊髄組織を MACS を用いて cell sorting し、得られたアストロサイト分画を用いて検討を行った。その結果、坐骨神経結紮による MCP-3 の発現上昇が認められ、さらに、MCP-3遺伝子転写開始点近傍のJmjd3の結合率の上昇を伴った H3K27me3 の低下が認められた。以上、本研究の結果より、末梢神経障害では、脊髄内アストロサイトにおいてヒストン修飾の変化を伴ったMCP-3の長期的な産生が誘導され、疼痛の維持または悪化に寄与しているものと考えられる。
一方で、神経障害性疼痛下におけるmiRNAの発現変化について検討を試みた。脊髄後根神経節におけるmiRNAおよび神経障害性疼痛モデルマウスの血液からエクソソームを抽出し分泌型 miRNAの変化を検討した。その結果、脊髄後根神経節において発現増加が認められた数種のmiRNAが、血中エクソソームにおいて著明に増加していた。こうしたmiRNA をターゲットとした解析を進めるにあたり、現在、疼痛患者からの血中エクソソーム回収も進んでいる。以上の結果からmiRNAはエクソソームに内包されて血中に分泌され身体中に循環している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Astrocytic activation in the anterior cingulate cortex is critical for sleep disorder under neuropathic pain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Hamada A, Suhara Y, Kawabe R, Yanase M, Kuzumaki N, Narita M, Matsui R, Okano H, Narita M.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 68 ページ: 235-247
  • DOI: 10.1002/syn.21733.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in circadian rhythm for mRNA expression of melatonin 1A and 1B receptors in the hypothalamus under a neuropathic pain-like state. (2014)
  • 著者名/発表者名: Odo M, Koh K, Takada T, Yamashita A, Narita M, Kuzumaki N, Ikegami D, Sakai H, Iseki M, Inada E, Narita M.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 68 ページ: 153-158
  • DOI: 10.1002/syn.21728.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of sleep disorders under pain using an optogenetic tool: possible involvement of the activation of dorsal raphe nucleus-serotonergic neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Yanase M, Yamashita A, Kitabatake C, Hamada A, Suhara Y, Narita M, Ikegami D, Sakai H, Yamazaki M, Narita M.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 6 ページ: 59
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-59.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic transcriptional activation of monocyte chemotactic protein 3 contributes to long-lasting neuropathic pain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai S, Ikegami D, Yamashita A, Shimizu T, Narita M, Niikura K, Furuya M, Kobayashi Y, Miyashita K, Okutsu D, Kato A, Nakamura A, Araki A, Omi K, Nakamura M, James Okano H, Okano H, Ando T, Takeshima H, Ushijima T, Kuzumaki N, Suzuki T, Narita M.
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 ページ: 828-843
  • DOI: 10.1093/brain/aws330.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the circadian rhythm of mRNA expression for µ-opioid receptors in the periaqueductal gray under a neuropathic pain-like state. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada T, Yamashita A, Date A, Yanase M, Suhara Y, Hamada A, Sakai H, Ikegami D, Iseki M, Inada E, Narita M.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 118 ページ: 1076-1085
  • DOI: 10.1002/syn.21633
  • 査読あり
• [学会発表] オプトジェネティクスやケミカルジェネティクス法を応用した疼痛メカニズムの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] 脊髄内アストロサイト由来ケモカイン特異的ヒストン修飾制御による神経障害性疼痛治療の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池上大悟、大井香織、成田道子、山下 哲、葛巻直子、岡野栄之、牛島俊和、成田 年
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] 側坐核内microRNA200b/429は神経障害性疼痛発現において重要な役割を担っている (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵田麻美、山下哲、須原佑樹、成田道子、津山淳、葛巻直子、岡野英之、成田年
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-20140321
• [学会発表] Epigenetic transcriptional activation of monocyte chemotactic protein 3 in spinal astrocytes by peripheral neuropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Daigo Ikegami, Satoshi Imai, Akira Yamashita, Michiko Narita, Hideyuki Takeshima, Toshikazu Ushijima, Minoru Narita
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, California
  • 年月日: 20131109-20131113
• [学会発表] 神経障害性疼痛に対する抗うつ薬の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第 42 回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20131024-20131026
• [学会発表] CHRONIC NOCICEPTIVE STIMULI NEGATIVELY CONTROL THE MESOLIMBIC DOPAMINERGIC TRANSMISSION (2013)
  • 著者名/発表者名: Minoru Narita, Akira Yamashita
  • 学会等名: International Narcotics Research Conference (INRC) 2013
  • 発表場所: Australia
  • 年月日: 20130714-20130719
  • 招待講演
• [学会発表] REDUCED MICRO-RNA 200B-429 CLUSTER EXPRESSION IN THE NUCLEUS ACCUMBENS IS INVOLVED IN THE POST-TRANSCRIPTIONAL MODULATION UNDER NEUROPATHIC PAIN (2013)
  • 著者名/発表者名: Asami Hamada, Akira Yamashita, Yuki Suhara, Michiko Narita, Jun Tsuyama, Naoko Kuzumaki, Hideyuki Okano and Minoru Narita
  • 学会等名: International Narcotics Research Conference (INRC) 2013
  • 発表場所: Australia
  • 年月日: 20130714-20130719
• [学会発表] 神経障害性疼痛における不安関連行動亢進と扁桃体microRNA-455の発現変動 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西須大徳、成田道子、角田 潤、山下 哲、和嶋浩一、中川種昭、成田 年
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会 第47回大会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 20130713-20130715
• [学会発表] 光遺伝学的手法を用いた疼痛下における背側縫線核－セロトニン神経系の機能変化と睡眠・覚醒に与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊東久勝、山下 哲、柳瀬 諒、成田道子、山崎光章、成田 年
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会 第47回大会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 20130713-20130715
• [学会発表] 光遺伝学的手法を用いた中脳辺縁ドーパミン神経系の活性化による神経障害性疼痛様症状の軽減効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下哲、濵田麻美、須原佑樹、成田道子、葛巻直子、岡野栄之、山中章弘、成田年
  • 学会等名: 日本疼痛学会
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 20130712-20130713
• [学会発表] 末梢神経障害による脊髄内アストロサイトにおけるケモカイン遺伝子のエピジェネティクス修飾変動 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池上大悟、今井哲司、伊達明利、成田道子、竹島秀幸、牛島俊和、成田 年
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] 末梢神経障害によるヒストン修飾を介した脊髄内アストロサイトにおけるケモカイン遺伝子長期的発現誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池上大悟、伊達明利、成田道子、竹島秀幸、牛島俊和 、成田 年
  • 学会等名: 第 7 回エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130530-20130531