新たな視点での卵巣がん薬剤耐性化の解明:メタボロミクスの応用とオートファジー解析

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390308
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 倉智 博久 山形大学, 医学部, 教授 (40153366)
• 研究分担者: 高橋 俊文 山形大学, 医学部, 講師 (20302292) ; 太田 剛 山形大学, 医学部, 助教 (50375341) ; 高田 恵子 山形大学, 医学部, 助教 (70375343) ; 須藤 毅 山形大学, 医学部, 助教 (70466605) ; 馬淵 誠士 大阪大学, 医学部, 助教 (00452441)
• キーワード: 卵巣癌 / 薬剤耐性 / メタボロミクス / オートファジー / トラベクテジン

研究概要

我々は、血管内皮細胞を用いて卵巣がんの進展・転移に重要な血管新生にRho/ROCK経路が主要な役割を果たすことを明らかとしてきた(Takata K.Mol Cancer Ther)が、この経路の卵巣がんにおける薬剤耐性化の意義を検討するため、患者の同意を得たうえで、臨床検体を収集している。すでに、20検体以上収集し、今後の解析に備えている。昨年計画に追加した研究計画については以下の通り計画が順調に遂行されている。従来の抗癌剤に対して耐性を示す卵巣明細胞腺癌に対するTrabectedine(スペインPharma Mar社より供与)抗腫瘍効果を検討した。(1)Trabectedineが卵巣明細胞腺癌に対して強い増殖抑制効果を示し、その抗腫瘍効果は従来の抗癌薬と比べて有意に高く、卵巣明細胞腺癌に対する有望な抗癌剤であることをin vitroおよびin vivoで確認した。(2)Trabectedine耐性卵巣明細胞腺癌細胞株を樹立し、本薬剤に対する耐性化のメカニズムを解明する基礎研究を開始した。Trabectedineを投与すると、癌細胞のAKT-mTORシグナルが活性化するが、耐性株においてAKT-mTORシグナルの活性化が感受性株に比べ有意に高く、AKT-mTORシグナルが耐性化に関与することが示唆された。さらに、AKT-mTORを抑制すれば耐性化を回避できることが示され、以上の研究成果を米国の癌専門誌に投稿した。現在は、trabectedine耐性化にオートファジーが関与しているかを検討するため、感受性株と耐性株を用いて(1)Trabectedine投与後のオートファジー誘導に差が見られるか?、(2)AKT-mTORシグナルを阻害するとtrabectedineによるオートファジーの誘導にどのような差が見られるかを検討し、耐性を獲得するメカニズムにオートファジーが関与しているか否かを検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Validation of the histological grading for ovarian clear-cell adenocarcinoma : a retrospective multi-institutional study of japan clear cell carcinoma study group. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Kasajima A, Takano M, Yaegashi N, Suzuki M, Kuzuya K, Kigawa J, Tsuda H, Kurachi H, Kikuchi Y, Sugiyama T, Tsuda H, Motiya T.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Path 巻: 30(2) ページ: 129-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clear cell adenocarcinoma with a component of poorly differentiated histology : a poor prognostic subgroup of ovarian clear cell adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Tsuda H, Shimazaki H, Takano M, Yoshikawa T, Kuzuya K, Tsuda H, Kurachi H, Kigawa J, Kikuchi Y, Sugiyama T.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Path 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of the inhibition of estradiol-induced endometrial epithelial cell proliferation by clomiphene citrate. (2010)
  • 著者名/発表者名: Amita M, Takahashi T, Tsutsumi S, Ohta T, Takata K, Henmi N, Hara S, Igarashi K, Takahashi K, Kurachi H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 151 ページ: 394-405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of monoclonal antibodies in the treatment of ovarian cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi S, Morishige K, Kimura T
  • 雑誌名: Curr Opin Obstet Gynecol 巻: 22 ページ: 3-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent Weekly Nedaplatin, External Beam Radiotherapy and High-Dose-Rate Brachytherapy in Patients with FIGO Stage Tub Cervical Cancer : A Comparison with a Cohort Treated by Radiotherapy Alone. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi S, Ugaki H, Isohashi F, Yoshioka Y, Temma K, Yada-Hashimoto N, Takeda T, Yamamoto T, Yoshino K, Nakajima R, Kuragaki C, Morishige K, Enomoto T, Inoue T, Kimura T.
  • 雑誌名: Gynecol Obstet Invest 巻: 69 ページ: 224-232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma of the uterine cervix producing granulocyte colony-stimulating factor : a report of 4 cases and a review of the literature. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Mabuchi S, Muraji M, Morii E, Kimura T
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 20 ページ: 417-421
  • 査読あり
• [学会発表] GFP-ERαを用いた子宮内膜細胞におけるエストロゲン・抗エストロゲン作用の可視化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 網田光善, 高橋俊文, 原周一郎, 五十嵐秀樹, 倉智博久
  • 学会等名: 第55回日本生殖医学会
  • 発表場所: 徳島あわぎんホール
  • 年月日: 20101111-20101112
• [学会発表] mTOR is a promising therapeutic target both in cisplatin-sensitive and cisplatin-resistant clear cell carcinoma of the ovary. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi, S.
  • 学会等名: 13th Biennial Meeting of the International Gynecological Cancer Society
  • 発表場所: Prague
  • 年月日: 20101023-20101026
• [学会発表] 子宮癌肉腫に対するパクリタキセル・カルボプラチン併用術後補助化学療法の第II相試験 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高野忠夫, 大槻健郎, 吉永浩介, 永瀬智, 新倉仁, 伊藤潔, 八重樫伸生, 田勢亨, 中原健次, 倉智博久, 横山良仁, 水沼英樹, 竹原和宏, 野村弘行, 青木大輔, 中山裕樹, 藤本俊郎, 田中俊誠, 大竹秀幸, 片渕秀隆
  • 学会等名: 第48回日本婦人科腫瘍学会
  • 発表場所: つくば国際会議場
  • 年月日: 20100708-20100710
• [学会発表] 再発危険因子を有する子宮頚癌(I-II期)に対するネダプラチンを用いた術後Concurrent Chemoradiotherapy(CCRT)の意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 馬淵誠士、森重健一郎、榎本隆之、木村正
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20100423-20100425
• [学会発表] mTORをターゲットとした卵巣明細胞腺癌の治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河瀬千晶、馬淵誠士、澤田健二郎、森重健一郎、木村正、大道正英、矢本希夫、伊藤公彦、西尾幸浩
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20100423-20100425
• [学会発表] 子宮頸がん検診と予防ワクチンについて (2010)
  • 著者名/発表者名: 倉智博久
  • 学会等名: 「子宮頸がん」市民公開講座招待講演
  • 発表場所: 大阪市緒方ビル
  • 年月日: 2010-06-18
• [図書] 産婦人科手術・処置とトラブル対処法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中原健次, 小島原敬信, 倉智博久
  • 総ページ数: 324
  • 出版者: 婦人科手術 開腹手術 [キーワード:広汎性子宮全摘術] ここが聞きたい
• [図書] 産婦人科手術・処置とトラブル対処法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中原健次, 太田剛, 倉智博久
  • 総ページ数: 324
  • 出版者: 婦人科手術 開腹手術 [キーワード:卵巣腫瘍摘出術] ここが聞きたい
• [備考]
  • URL: http://www.id.yamagata-u.ac.jp/ObGyn/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/gyne/www/index.html