ゲノム解析およびプロテオーム解析による頭頸部癌診断・治療の新展開

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390314
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 福田 諭 北海道大学, 大学病院, 教授 (20125347)
• 研究分担者: 本間 明宏 北海道大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30312359) ; 畠山 鎮次 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70294973)
• キーワード: 頭頸部癌 / トランスクリプトーム / EGFR / NF-kB

研究概要

本研究では現在頭頸部癌の検体を用いた遺伝子解析が進行中である。先んじて行ったトランスクリプトームによる解析では、多くの検体がEGFRパスウエイ関連遺伝子の増幅を認めている。またEGFRが低発現の群にあっては他のパスウエイがそれを相補するように上昇していることが分かった。そのうちの一つであるIGFIRパスウエイは上皮性腫瘍の成長因子としてEGFRパスウエイと下流が重複し、EGFRを相補する働きがある事を頭頸部癌細胞株を用いたin vivoの実験でも同様の結果が認められている。また間葉系のパスウエイもNF-KBパスウエイやFGFRパスウエイの相補効果があることが遺伝子解析の結果から示唆されている。今後にはこれらのパスウエイの遺伝子に過剰発現がみられるそれぞれの頭頚部癌細胞株を用いて、リガンドや阻害剤の有無による下流の活性化の変化を追う事で、メカニズムの解明にあたりたい。これらのパスウエイはこれまでに他癌においてそのパスウエイが癌細胞の増殖、転移に関連していることが示されており、すでにそれぞれの分子標的治療薬が開発されてきている。頭頸部癌でもこれらのパスウエイを阻害することで癌増殖抑制効果があることが見込まれる。今後はさらにパスウエイのスイッチングによる分子標的治療の耐性化のメカニズムの解明も期待している。また平行して正常部位におけるパスウエイの影響を分析し、副作用の予測を検討していく。この研究結果がより一層の頭頸部癌治療の予後改善へのブレイクスルーとなることを期待する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在は頭頸部癌細胞株による研究を主に行なっており、トランスクリプトーム解析ではこれまでに報告された様々ながん遺伝子が頭頸部癌においても他癌同様に発現が変化していることがわかった。臨床検体でのトランスクリプトーム解析およびマイクロRNAの網羅的解析併せても進んできている。

今後の研究の推進方策

データの蓄積を待ちつつ、シグナル伝達における各分子の役割、書く分子相互のクロストークの解析を行り。新たな知見に関してはウエットな実験による検証および臨床検体での検討が必要である。今後は当該分子のトランスフェクションやノックダウンによる癌細胞の増殖シグナルの増減を確認し、実際の分子標的薬による耐性化のメカニズムについても検討を重ねる。

研究成果

• [雑誌論文] Combined modality therapy for laryngeal cancer with superselective intra-arterial cisplatin infusion and concomitant radiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Taki S, Homma A, Suzuki F, Oridate N, Hatakeyama H, Mizumachi T, Kano S, Furusawa J, Sakashita T, Inamura N, Yoshida D, Onimaru R, Shirato H, Fukuda S
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 17 ページ: 441-446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of nodal response after intra-arterial chemoradiation for node-positive head and neck cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakashita T, Homma A, Oridate N, Hatakeyama H, Kano S, Mizumachi T, Fukuda S
  • 雑誌名: Eur Arch Otorhinolaryngol 巻: 269 ページ: 1671-1676
  • DOI: 10.1007/s00405-011-1814-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignant melanoma of the head and neck : A multi-institutional retrospective analysis of cases in Northern Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiga K, Ogawa T, Kobayashi T, Ueda S, Kondo A, Nanba A, Kuwashima S, Asada Y, Suzuki S, Nagahashi T, Takahashi M, Suzuki M, Ishida A, Watanabe K, Harabuchi Y, Himi T, Shinkawa H, Sato H, Saijyo S, Fukuda S, Tanaka K, Ishikawa K, Omori K, Aoyagi M, Hashimoto S
  • 雑誌名: Head Neck 巻: (in press)
  • DOI: 10.1002/hed.21984
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM67 protein negatively regulates Ras activity through degradation of 80K-H and indices neuritogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi H, Okumura F, Takahashi H, Kano T, Kameda H, Uchigashima M, Tanaka S, Watanabe M, Sasaki H, Hatakeyama S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 12050-12059
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.307678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ymer acts as a multifunctional regulator in NF-kB and Fas signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama T, Matsuda-Tsukiyama M, Bohgaki M, Terai S, Tanaka S, Hatakeyama S
  • 雑誌名: Mol Med 巻: (in press)
  • DOI: 10.2119/molmed.2011.00435
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM6 interacts with c-Myc and maintains pluripotency of mouse embryonal stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Okumura F, Ariga T, Hatakeyama S
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: (in press)
  • DOI: 10.1242/jcs.095273
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM32 promotes retinoic acid receptor alpha-mediated differentiation in human promyelogenous leukemic cell line HL60 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Okumura F, Iguchi A, Ariga T, Hatakeyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 417 ページ: 594-600
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Superselective arterial cisplatin infusion with concomitant radiation therapy for base of tongue cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kano S, Homma A, Oridate N, Suzuki F, Hatakeyama H, Mizumachi T, Furusawa J, Sakashita T, Yoshida D, Onimaru R, Shirato H, Fukuda S
  • 雑誌名: Oral Oncol 巻: 47 ページ: 665-670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concomitant weekly Cisplatin and radiotherapy for head and neck cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Homma A, Inamura N, Oridate N, Suzuki S, Hatakeyama H, Mizumachi T, Kano S, Sakashita T, Onimaru R, Yasuda K, Shirato H, Fukuda S
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 41 ページ: 980-986
  • DOI: 10.1093/jjco/hyr086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiotherapy for Glottic T1NO Carcinoma with Slight Hypofractionation and Standard Overall Treatment Time : Importance of Overall Treatment Time (2011)
  • 著者名/発表者名: Onimaru R, Hasegawa M, Yasuda K, Homma A, Oridate N, Fukuda S, Shirato H
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 41 ページ: 103-109
  • DOI: 10.1093/jjco/hyq153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter phase II study of an opioid-based pain control program for head and neck cancer patients receiving chemoradiotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Zenda S, Matsuura K, Tachibana H, Homma A, Kirita T, Monden N, Iwae S, Ota Y, Akimoto T, Otsuru H, Tahara M, Kato K, Asai M
  • 雑誌名: Radiother Oncol 巻: 101 ページ: 410-414
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2011.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM proteins and cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama S
  • 雑誌名: Nature Rev Cancer 巻: 11 ページ: 792-804
  • DOI: 10.1038/nrc3139
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM32 promotes neural differentiation through retinoic acid receptor-mediated transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Okumura F, Kano S, Kondo T, Ariga T, Hatakeyama S
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124 ページ: 3492-3502
  • DOI: 10.1242/jcs.088799
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM8 regulates Nanog via Hsp90 beta-mediated nuclear translocation of STAT3 in embryonic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Okumura F, Okumura A.J, Matsumoto M, Nakayama K.I, Hatakeyama S
  • 雑誌名: BBA-Mol Cell Res 巻: 1, 813 ページ: 1784-1792
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2011.05.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM40 promotes neddylation of IKKγ and is downregulated in gastrointestinal cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi K, Okumura F, Takahashi N, Kataoka A, Kamiyama T, Todo S, Hatakeyama S
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 995-1004
  • DOI: 10.1093/carcin/bgr068
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM29 negatively regulates p53 via inhibition of Tip60 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sho T, Tsukiyama T, Sato T, Kondo T, Cheng J, Saku T, Asaka M, Hatakeyama S
  • 雑誌名: BBA-Mol Cell Res 巻: 813 ページ: 1245-1253
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2011.03.018
  • 査読あり
• [学会発表] TRIM proteins in inflammation and carsinogenosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama S
  • 学会等名: 2nd International Symposium INFECTION-ASSOCIATED CANCERS
  • 発表場所: Hokkaido University (Japan)
  • 年月日: 20120312-20120313
• [学会発表] 癌化を制御するTRIMファミリーユビキチンリガーゼ (2012)
  • 著者名/発表者名: 畠山鎮次
  • 学会等名: 第21回泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌)(招待講演)
  • 年月日: 20120210-20120211
• [学会発表] Ymer functions as a multifunctional regulator in NF-kB and Fas signaling pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama T, Tsukiyama M M, bohgaki M, Tanaka S, Hatakeyama S
  • 学会等名: the 41st meeting of the Australasian Society for immunology 2011
  • 発表場所: Adelaide Convention Centre (Australia)
  • 年月日: 20111211-20111215
• [学会発表] <Symposiuml>Nasopharyngeal cancer and nasal cavity and paranasal sinus-Superselective Intra-arterial Infusion of Cisplatin and Concomitant Radiotehrapy for Paranasal Sinus Cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Homma A, Oridate N, Sakashita T, Yoshida D, Onimaru R, Tsuchiya K, Yasuda K, Suzuki S, Hatakeyama H, Mizumachi T, Kano S, Shirato H, Fukuda S
  • 学会等名: The 11th Japan-Taiwan Conference on Otolaryngology-Head and Neck Surgery
  • 発表場所: ANA CROWNE PLAZA KOBE (Japan)
  • 年月日: 20111208-20111209
• [学会発表] Efficacy of weekly cisplatin and concurrent radiotherapy to control neck disease in advanced head and neck cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakashita T, Homma A, Oridate N, Suzuki S, Hatakeyama H, Mizumachi T, Kano S, Onimaru R, Tsuchiya K, Yasuda K, Shirato H, Fukuda S
  • 学会等名: 11th Japan-Taiwan Conference on Otolaryngology-Head and Neck Sugery
  • 発表場所: ANA CROWNE PLAZA KOBE (Japan)
  • 年月日: 20111208-20111209
• [学会発表] Role of apolipoprotein B100 and oxidized low-density lipoprotein in antibeta2 glycoprotein I induced tissue factor expression on monocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Otomo K, Atsumi T, Fujieda Y, Nakagawa H, Amengual O, Kato M, Horita T, Tasuda S, Matsumoto M, Hatakeyama S, Koike T
  • 学会等名: The 75th annual meeting of the American College of Rheumatology
  • 発表場所: Sheraton Chicago Hotel & Towers (USA)
  • 年月日: 20111105-20111109
• [学会発表] BIOCON Panel-Newer Targets and therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Homma A
  • 学会等名: The 2nd Asian Society of Head & Neck Oncology Meeting
  • 発表場所: Grand Hyatt, (India)
  • 年月日: 20111006-20111009
• [学会発表] Rapid superselective high-dose cisplatin infusion with concomitant radiotherapy for squamous cell carcinoma of the nasal vestibule : a report of two cases (2011)
  • 著者名/発表者名: Homma A, Suzuki F, Hatakeyama H, Sakashita T, Oridate N, Yoshida D, Onimaru R, Tsuchiya K, Yasuda K, Shirato H, Fukuda S
  • 学会等名: The 2nd Asian Society of Head & Neck Oncology Meeting
  • 発表場所: Grand Hyatt (India)
  • 年月日: 20111006-20111009
• [学会発表] TRIMファミリー分子によるPPARγシグナルの制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡部昌、畠山鎮次
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20110921-20110924
• [学会発表] <Symposium 9>Up to date therapy for sinonasal malignant tumors-Superselective intra-arterial chemotherapy with concurrent radiotherapy for sinonasal malignant tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Homma A, Sakashita T, Oridate N, Mizumachi T, Kano S, Furusawa J, Inamura N, Taki S, Fukuda S
  • 学会等名: 14th International Rhinologic Society, 30th International Symposium Infection and Allergy of the Nose
  • 発表場所: ANA InterContinental Tokyo (Japan)
  • 年月日: 20110920-20110923
• [学会発表] <シンポジウム3>機能温存をめざした下咽頭癌の治療「下咽頭癌に対する超選択的動注化学療法と照射の同時併用療法の有用性」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本間明宏, 加納里志, 水町貴諭, 福田諭
  • 学会等名: 第24回日本口腔・咽頭科学会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル広島(広島)
  • 年月日: 20110908-20110909
• [学会発表] <パネルディスカッション2>個別化を目指す薬物療法「HPV陽性中咽頭癌に対する個別化治療戦略」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水町貴諭, 畠山博充, 加納里志, 坂下智博, 鈴木清護, 本間明宏, 折舘伸彦, 福田諭
  • 学会等名: 第35回日本頭頸部癌学会
  • 発表場所: ウインクあいち(愛知)
  • 年月日: 20110609-20110610
• [学会発表] 唾液腺悪性腫瘍におけるEGFR, HER2, c-KITの発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加納里志, 鈴木清護, 折舘伸彦, 本間明宏, 畠山博充, 水町貴諭, 坂下智博, 福田諭
  • 学会等名: 第35回日本頭頸部癌学会
  • 発表場所: ウインクあいち(愛知)
  • 年月日: 20110609-20110610
• [学会発表] 頭頸部進行癌に対する集学的治療"導入化学療法→化学放射線同時併用療法" (2011)
  • 著者名/発表者名: 本間明宏, 清水康, 折舘伸彦, 鬼丸力也, 鈴木清護, 畠山博充, 加納里志, 水町貴諭, 坂下智博, 安田耕一, 秋田弘俊, 白土博樹, 福田諭
  • 学会等名: 第35回日本頭頸部癌学会
  • 発表場所: ウインクあいち(愛知)
  • 年月日: 20110609-20110610
• [学会発表] 頭頸部癌におけるNF-kBパスウエイの活性化とセツキシマブ耐性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 畠山博充, 鈴木清護, 坂下智博, 加納里志, 水町貴諭, 本間明宏, 折舘伸彦, 福田諭
  • 学会等名: 第35回日本頭頸部癌学会
  • 発表場所: ウインクあいち(愛知)
  • 年月日: 20110609-20110610
• [学会発表] 頭頸部癌セツキシマブ耐性獲得におけるEGFRリガンドの発現とmicroRNA制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 畠山博充, 本間明宏, 折舘伸彦, 福田論
  • 学会等名: 第112回日本耳鼻咽喉科学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20110519-20110521
• [学会発表] TRIM32 facilitates cell growth, migration and anti-apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kano S, Hatakeyama S, Fukuda S
  • 学会等名: Am Association for Cancer Research
  • 発表場所: Orange County Convention Center (USA)
  • 年月日: 20110402-20110406
• [学会発表] 口腔癌に対してガンマプローブを利用したセンチネルリンパ節生検の臨床応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂下智博, 本間明宏, 折舘伸彦, 鈴木清護, 畠山博充, 加納里志, 水町貴諭, 福田諭
  • 学会等名: 第13回耳鼻咽喉科手術支援システム・ナビ研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学(東京)
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] <シンポジウム2>舌根部癌に対する喉頭機能温存治療「中咽頭前壁原発扁平上皮癌に対する超選択的動注化学療法と照射の同時併用療法」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本間明宏, 坂下智博, 折舘伸彦, 鈴木清護, 畠山博充, 加納里志, 水町貴諭, 福田諭
  • 学会等名: 第4回喉頭機能温存治療研究会
  • 発表場所: 東京コンフアレンスセンター(東京)
  • 年月日: 2011-10-01