SJS/TENの発症機序解明および発症予測に向けた先駆的研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390325
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 外園 千恵 京都府立医科大学, 医学研究科, 講師 (30216585)
• 研究分担者: 木下 茂 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (30116024) ; 田代 啓 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (10263097) ; 上田 真由美 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (60398386)
• キーワード: Stevens-Johnson症候群 / 中毒性表皮壊死融解症 / 全ゲノム解析 / PTGER3遺伝子 / prostaglandin E receptor 3 (EP3) / 眼表面炎症 / 非ステロイド系解熱鎮痛薬(NSAID)

研究概要

当該年度は、前年度に全ゲノム解析による遺伝子多型解析でStevens-Johnson症候群(SJS)/中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis;TEN)発症との相関が明らかとなったPTGER3遺伝子(prostaglandin Ereceptor 3 gene)について、その機能ならびに病態への関与を検討した。まず、PTGER3遺伝子欠損マウスを用いた機能解析を実施したところ、PTGER3遺伝子を欠損することにより眼表面炎症が増悪した。PTGER3遺伝子のタンパクであるprostaglandin E receptor 3(EP3)はマウス眼表面上皮に優位に発現しており、EP3が眼表面炎症を抑制していると考えられた。一方で、手術時に摘出されるSJS/TEN患者の眼表面組織を解析したところ、正常結膜と比較してEP3の発現が著明に減少していた。この結果は、ヒトにおいても、眼表面上皮に発現しているEP3が眼表面炎症抑制に働いており、その発現の減少がSJS/TEN患者の眼表面炎症に大きく関与していることを示唆するものである。EP3は、PGE_2の受容体であるが、我々は、2005-2007の3年間に国内で発症したSJSおよびTENのうち眼障害を伴った症例について調査し、眼障害が高度な群において、被疑薬としてPGE_2の産生を抑制する非ステロイド系解熱鎮痛薬(NSAID)の占める割合が高いことを当該年度に明らかにした。この結果は、SJS/TEN発症におけるEP3の関与を強く示唆するものである。今まで解明したSJS/TEN発症と相関する複数の遺伝子多型について、患者数ならびに健常コントロール数を増やして追加解析したところ、これまで報告した遺伝子多型の中でも特に、PTGER3,TLR3,IL-4R,HLA-A0206が強い相関を維持しており、これらは本症の発症、病態と密接に関連すると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度は、SJS/TEN発症と強く相関のあるPTGER3の機能を解明することができ、疾患病態との強い関連も示唆される結果を得た。本疾患の疫学調査結果とも合致するといえる結果であり、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は、今まで明らかとなったSJS/TEN発症に関わる複数の遺伝子多型の相互作用について解析して発症機序を考察するとともに、疾患発症予測ならびに早期診断に役立つ遺伝子多型アルゴリズムを開発する。

研究成果

• [雑誌論文] 眼合併症を伴う日本人Stevens-Johnson症候群のHLA classI解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中路進之助、上田真由美、外園千恵、稲富勉、木下茂
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 6 ページ: 581-587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term results of autologous cultivated oral mucosal epithelial transplantation in the scar phase of severe ocular surface disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Takeda K, Inatomi T, Sotozono C, Kinoshita S
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol 巻: 95(7) ページ: 9426
  • DOI: DOI:10.1136/bjo.2010.195859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of interleukin-4 receptor α in human corneal epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Sotozono C, Kinoshita S
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol. 巻: 55(4) ページ: 405-410
  • DOI: DOI:10.1007/s10384-011-0030-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E Receptor Subtype EP3 Expression in Human Conjunctival Epithelium and Its Changes in Various Ocular Surface Disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Sotozono C, Yokoi N, Inatomi T, Kinoshita S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(9) ページ: e25209
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0025209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine storm arising on the ocular surface in a patient with Stevens-Johnson syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Sotozono C, Tanaka M, Fuwa M, Sekiyama E, Ueta M, Tashiro K, Kinoshita S
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol 巻: 95(7) ページ: 1030-1031
  • DOI: DOI:10.1136/bjo.2010.196295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infectious keratitis caused by fluoroquinolone-resistant Corynebacterium (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto A, Sotozono C, Hieda O, Kinoshita S
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 巻: 55(5) ページ: 579-80
  • DOI: DOI:10.1007/s10384-011-0052-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amino Acid profiles in human tear fluids analyzed by high-performance liquid chromatography and electrospray ionization tandem mass spectrometry (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa M, Sotozono C, Shimbo K, Ono N, Miyano H, Okano A, Hamuro J, Kinoshita S
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 151(5) ページ: 799-808.e1
  • DOI: DOI:10.1016/j.ajo.2010.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ocular Surface Reconstruction Using the Combination of Autologous Cultivated Oral Mucosal Epithelial Transplantation and Eyelid Surgery for Severe Ocular Surface Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Nakamura T, Inatomi T, Sotozono C, Watanabe A, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 152(2) ページ: 195-201
  • DOI: DOI:10.1016/j.ajo.2011.01.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical factors differentiating erythema multiforme majus from Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN) (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Watanabe H, Sotozono C, Kokaze A, Iijima M
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 21(6) ページ: 889-894
  • DOI: DOI:10.1684/ejd.2011.1510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E_2 Suppresses PolyI:C-Stimulated Cytokine Production via EP2 and EP3 in immortalized human corneal epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Matsuoka T, Sotozono C, Kinoshita S
  • 雑誌名: Cornea 巻: 95 ページ: 859-863
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2011.01.046
• [雑誌論文] A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients
  • 著者名/発表者名: Tohkin M, Kaniwa N, Saito Y, Sugiyama E, Kurose K, Nishikawa J, Hasegawa R, Aihara M, Matsunaga K, Abe M, Furuya H, Takahashi Y, Ikeda H, Muramatsu M, Ueta M, Sotozono C, Kinoshita S, Ikezawa Z
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J 巻: (Epub ahead of print)
  • DOI: 10.1038/tpj.2011.41
  • 査読あり
• [学会発表] 瘢痕性角結膜疾患におけるTLR5の発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田桂子、上田真由美、外園千恵、稲富勉、横井則彦、木下茂
  • 学会等名: 第36回日本角膜学会総会、第28回日本角膜移植学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] Stevens-Johnson症候群に対する眼瞼手術の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡辺彰英、外園千恵、上田真由美、木村直子、木下茂
  • 学会等名: 第35回日本眼科手術学会総会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] Cultivated Oral Mucosal Epithelial Transplantation for Ocular Surface Reconstruction in Stevens-Johnson Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C, Inatomi T, Nakamura T, Ueta M, Yokoi N, Miyakoda K, Kinoshita S
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Academy of Ophthalmology
  • 発表場所: Florida, USA
  • 年月日: 2011-10-25
• [学会発表] 難治性角結膜疾患に対する自家培養口腔粘膜上皮シート移植のレトロスペクティブ調査 (2011)
  • 著者名/発表者名: 外園千恵、 稲富勉、 中村隆宏、 小泉範子、横井則彦、 都田桂子、 松山琴音、 木下茂
  • 学会等名: 第65回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 自家培養口腔粘膜上皮シート移植による結膜嚢再建効果の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 稲富勉、 外園千恵、 中村隆宏、 小泉範子、都田桂子、松山琴音、木下茂
  • 学会等名: 第65回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 重篤な眼合併症を伴う日本人Stevens-Johnson症候群とHLA classI (2011)
  • 著者名/発表者名: 中路進之介、上田真由美、外園千恵、稲富勉、松下正毅、木下茂
  • 学会等名: 第115回日本眼科学会総会、東京
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] Prostaglandin E Receptor Subtype Ep4 Expression In Human Conjunctival Epithelium And Its Changes In Various Ocular Surface Disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Ueta M, Sotozono C, Yokoi N, Inatomi T, Koizumi N, Kinoshita S
  • 学会等名: Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)
  • 発表場所: Florida, USA
  • 年月日: 2011-05-04