ＳＪＳ／ＴＥＮの発症機序解明および発症予測に向けた先駆的研究

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22390325
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 外園 千恵 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30216585)
• 研究分担者: 田代 啓 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10263097) ; 木下 茂 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30116024) ; 上田 真由美 同志社大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (60398386)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: Stevens-Johnson症候群 / 眼合併症 / 遺伝子多型 / 遺伝子間相互作用 / 自然免疫異常

研究概要

我々は、眼合併症をともなうStevens-Johnson症候群(SJS)の遺伝子多型解析を行い、TLR3、EP3、IL4Rなど複数の遺伝子多型と強い相関を示すことを報告した。また、HLA解析も行いHLA-A0206と強い相関があることを報告した。当該年度は、これらの複数の遺伝子素因について遺伝子間相互作用解析を行い、SJS 発症についての病態解明を進めた。
我々の調査では、重篤な眼合併症を伴うSJS患者の約８０％において、薬剤投与の前にウイルス感染を疑わせる症状が認められ、発症には自然免疫応答の異常の関与があると推測される。そこで、SJS発症と強い相関を認めかつウイルス認識に関与するTLR3とHLA-A0206に着目し、その相互作用について調べた。その結果、HLA-A*0206 と TLR3 rs3775296 T/T (rs5743312 T/T)との間に相加効果以上の強い相互作用が確認された(p=6.5x10-6, OR=47.7)。
さらに我々は、その他の疾患関連遺伝子間の相互作用を解析する目的で、バイオインフォマティックスによる解析を行った。その結果、TLR3遺伝子多型とEP3遺伝子多型の間にも強い相互作用が存在する事が明らかとなった。具体的には、TLR3 rs3775296 (TT)とEP3 rs4147114 (GC)は、それぞれ単独では相対危険度が、５と２であるにもかかわらず、TLR3 rs3775296 (TT)とEP3 rs4147114 (GC)の両方を持つ場合は、相対危険度が２５に上昇する。
このように、SJS疾患発症関連遺伝子多型単独と比較して、複数の疾患関連遺伝子多型を組み合わせることにより、疾患発症リスクの予測が著明に上昇することが明らかとなった。今後さらに複数の遺伝子多型間の相互作用を解析することにより、SJS発症の予測が可能となる可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a novel gene by whole human genome tiling array. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Yagi T, Tanaka M, Tokuda Y, Kamoi K, Hongo F, Kawauchi A, Nakano M, Miki T, Tashiro K
  • 雑誌名: Gene, Peer-Reviewed papers 巻: 516(1) ページ: 33-38
  • DOI: DOI:10.1016/j.gene.2012.11.076
  • 査読あり
• [雑誌論文] A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tohkin M, Kaniwa N, Ueta M, Sotozono C, Kinoshita S,他13名
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J 巻: 13(1) ページ: 60-69
  • DOI: 10.1038/tpj.2011.41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vancomycin Ophthalmic Ointment 1% for methicillin-resistant Staphylococcus aureus or methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis infections: a case series. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C, Fukuda M, Ohishi M, Yano K, Origasa H, Saiki Y, Shimomura Y, Kinoshita S
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 3(1) ページ: e001206
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2012-001206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visual Improvement after Cultivated Oral Mucosal Epithelial Transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C, Inatomi T, Nakamura T, Koizumi N, Yokoi N, Ueta,M, Matsuyama K, Miyakoda K, Kaneda H, Fukushima M, Kinoshita S
  • 雑誌名: Ophthalmol 巻: 120(1) ページ: 193-200
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.07.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] 羊膜移植の適応と効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 日野智之、 外園千恵、 稲富勉、 福岡秀記、中村隆宏、 永田真帆、 小泉範子、 森和彦、横井則彦、木下茂
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 116(4) ページ: 374-378
  • 査読あり
• [雑誌論文] 眼合併症を伴う日本人Stevens-Johnson症候群のHLA classI解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中路進之助, 上田真由美, 外園千恵, 稲富勉, 木下茂
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 116(6) ページ: 581-587
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA-A*0206 with TLR3 Polymorphisms Exerts More than Additive Effects in Stevens-Johnson Syndrome with Severe Ocular Surface Complications. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Sawai H, Tamiya G, Inatomi T, Kinoshita S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(8) ページ: e43650
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043650
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of prostaglandin E receptor subtype EP4 in conjunctival epithelium of patients with ocular surface disorders: case-control study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Sotozono C, Yamada K, Yokoi N, Inatomi T, Kinoshita S
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 2(5) ページ: e001330
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2012-001330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 Suppresses Poly I: C-Stimulated Cytokine Production Via EP2 and EP3 in Immortalized Human Corneal Epithelial Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Matsuoka T, Sotozono C, Kinoshita S
  • 雑誌名: Cornea. 巻: 31(11) ページ: 1294-1298
  • DOI: 10.1097/ICO.0b013e318242fd7c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epistatic interaction between Toll-like receptor 3 (TLR3) and prostaglandin E receptor 3 (PTGER3) genes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Tamiya G, Tokunaga K, Sotozono C, Ueki M, Sawai H, Inatomi T, Matsuoka T, Akira S, Narumiya S, Tashiro K, Kinoshita S
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 129(5) ページ: 1413-1416
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2012.01.069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of monocyte chemoattractant protein 1 expression by prostaglandin e2 in human ocular surface epithelium. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Sotozono C, Yokoi N, Kinoshita S
  • 雑誌名: Arch Ophthalmol 巻: 130(2) ページ: 249-251
  • DOI: 10.1001/archopthalmol.2011.1472
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relation between visual performance and clinical ocular manifestations in stevens-johnson syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaido M, Yamada M, Sotozono C, Kinoshita S, 他5名
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol. 巻: 154(3) ページ: 499-511
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2012.03.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epistatic interactions associated with stevens-johnson syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M
  • 雑誌名: Cornea 巻: Cornea ページ: 57-62
  • DOI: 10.1097/ICO.0b013e31826a7f41.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ocular surface inflammation is regulated by innate immunity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Kinoshita S
  • 雑誌名: Prog Retin Eye Res. 巻: 31(6) ページ: 551-575
  • DOI: 10.1016/j.preteyeres.2012.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid proteomic patterns discriminate Parkinson's disease and multiple system atrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishigami N, Tokuda T, Ikegawa M, Tashiro K, Nakagawa M, 他6名
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 27(7) ページ: 851-857
  • DOI: 10.1002/mds.24994
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants in CDKN2B-AS1 associated with optic-nerve vulnerability of glaucoma identified by genome-wide association studies in Japanese. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Ikeda Y, Mori K, Kinoshita S, Tashiro K, 他7名
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(3) ページ: e33389
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0033389
  • 査読あり
• [雑誌論文] An approach to predict the risk of glaucoma development by integrating different attribute data. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokuda Y, Yagi T, Yoshii K, Ikeda Y, Fuwa M, Ueno M, Nakano M, Omi N, Tanaka M, Mori K, Kageyama M, Nagasaki I, Yagi K, Kinoshita S, Tashiro, K
  • 雑誌名: SpringerPlus 巻: 1 ページ: 41
  • DOI: 10.1186/2193-1801-1-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic pattern analysis discriminates among multiple sclerosis-related disorders. (2012)
  • 著者名/発表者名: Komori M, Matsuyama Y, Nirasawa T, Thiele H, Becker M, Alexandrov T, Saida T, Tanaka M, Matsuo H, Tomimoto H, Takahashi R, Tashiro K, Ikegawa M, Kondo T.
  • 雑誌名: Ann. Neurol 巻: 71 ページ: 614-623
  • DOI: 10.1002/ana.22633.
  • 査読あり
• [学会発表] EP3 negatively regulates TLR3-dependent cytokine expression in conjunctival epithelium. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Narumiya S, Akira S, Kinoshita S
  • 学会等名: 第４１回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121206-20121206
• [学会発表] Etiologic Features of Stevens-Johnson syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) with Ocular Involvement. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C, Ueta M, Kinoshita S, Kitami A, Iijima M, Aihara M, Ikezawa Z, Kano Y, Shiohara T, Shirakata Y, Sakabayashi S, Matsubara Y, Hashimoto K
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Academy of Ophthalmology
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20121111-20121111
• [学会発表] 重症薬疹研究班: 眼障害を伴うStevens-Johnson症候群および中毒性表皮壊死症の疫学調査 (2012)
  • 著者名/発表者名: 外園千恵, 上田真由美, 木下茂, 北見周, 飯島正文, 相原道子, 池澤善郎, 狩野葉子, 塩原哲夫, 白方裕司, 橋本公二
  • 学会等名: 第66回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121025-20121025
• [学会発表] 原発開放隅角緑内障患者における血液生化学データの解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉井健吾、 池田陽子、 森和彦、 上野盛夫、丸山悠子、吉川晴菜、中野正和、大見奈津江、 徳田雄市、 田代啓、 木下茂
  • 学会等名: 第23回日本緑内障学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20120928-30
• [学会発表] 眼合併症を伴うStevens-Johnson症候群発症におけるHLA-A0206-TLR3遺伝子多型間の相互作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上田真由美, 徳永勝士, 外園千恵, 澤井裕美, 田宮元, 稲富勉, 木下茂
  • 学会等名: 第21回日本組織適合性学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120915-20120915
• [学会発表] 眼発症を伴うStevens-Johnson症候群発症におけるTLR3-EP3遺伝子間相互作用の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上田真由美, 田宮元, 徳永勝士, 外園千恵, 植木優夫, 澤井裕美, 稲富勉, 木下茂
  • 学会等名: 第46回日本眼炎症学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120715-20120715
• [学会発表] PGE2受容体サブタイプEP3とTLR3の遺伝子間相互作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上田真由美, 成宮周, 審良静男, 木下茂
  • 学会等名: 第33回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120705-20120705
• [学会発表] EP3 Negatively Regulates TLR3 dependent eosinophilic infiltration of allergic conjunctivitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Matsuoka T, Narumiya S, Akira S, Kinoshita S
  • 学会等名: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 2012
  • 発表場所: Geneva, Switzerland,
  • 年月日: 20120617-20120617
• [学会発表] HLA-A*0206 and TLR3 SNPs are jointly predisposed with more than an additive effect to stevens-johnson syndrome with severe ocular complications. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Sawai H, Tamiya G, Inatomi T, Kinoshita S
  • 学会等名: 16th International HLA and Immunogenetics Workshop2012.6.1.
  • 発表場所: Liverpool, U.K
  • 年月日: 20120601-20120601
• [学会発表] 網膜における血管新生に関連する遺伝子の網羅的発現解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 足立博子、丸山悠子、米田一仁、丸山和一、木下茂、中野正和、田代啓
  • 学会等名: 第59回 日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120519-20120519
• [学会発表] Toll-like receptor subtype Tlr5 expression in human conjunctival epithelium in various cicatricial corneal conjunctival disorders. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Ueta M, Sotozono C, Yokoi N, Inatomi T, Kinoshita S
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)
  • 発表場所: Fort Lauderdale, Florida, USA,
  • 年月日: 20120508-20120508
• [学会発表] Epistatic interaction between TLR3 and ptger3 genes in experimental allergic conjunctivitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Matsuoka T, Narumiya S, Akira S, Kinoshita S
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)
  • 発表場所: 2012 Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)
  • 年月日: 20120508-20120508
• [学会発表] Genetic Predisposition of Stevens-Johnson Syndrome with Ocular Complications. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M
  • 学会等名: APAO/SOE Busan 2012
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20120416-20120416
  • 招待講演
• [学会発表] Earlier is Better for the Treatment of Stevens-Johnson Syndrom. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueta M
  • 学会等名: APAO/SOE Busan 2012
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20120413-20120413
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギー性結膜炎におけるTLR3とPGE2受容体サブタイプEP3の遺伝子間相互作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上田真由美, 松岡俊行, 成宮周, 審良静男, 木下茂
  • 学会等名: 第116回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120406-20120406
• [学会発表] HECTドメインを有する新規遺伝子の研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳田雄市、 田中雅深、 石田博、 八木知人、三木恒治、 田代啓
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15