口腔発癌過程におけるASKファミリー分子によるアポトーシスと炎症の制御機構

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22390347
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 長崎大学 (2012); 東京大学 (2010-2011)
• 研究代表者: 武田 弘資 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10313230)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 発癌 / アポトーシス / 炎症 / MAPキナーゼ / ストレス応答

研究概要

ストレス応答キナーゼASK1およびASK2から構成されるASKファミリー分子の発癌過程における機能を解析した結果、ASK2が癌発生組織や発癌誘導刺激などの状況に応じて、腫瘍形成の抑制にも促進にも働きうる分子であることが明らかとなった。また、ASK1については癌の転移に対して促進的に働くことを示唆する結果も新たに得られた。さらに、個体レベルでのASK1のより詳細な機能解析を可能とする2つのマウス系統、ASK1ASKAマウスおよびASK1flox/flox マウスの作製に成功した。ASK1ASKAマウスにおいては、AT P類似薬1Na-PP1 の投与によって内在性ASK1のキナーゼ活性を特異的に阻害することができ、ASK1flox/floxマウスを用いることにより組織特異的なノックアウトが可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Atypical protein phosphatases:emerging players in cellular signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sadatomi, D., Tanimura, S., Ozaki, K. and Takeda, K.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci 巻: 14 ページ: 4596-612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of apoptosis by mitochondrial phosphatase PGAM5 in the mushroom body is crucial for heat shock resistance in Drosophila melanogaster (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishida, Y., Sekine, Y., Oguchi, H., Chihara, T., Miura, M., Ichijo, H. and Takeda, K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e30265
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel monoclonal antibody reveals a conformational alteration shared by amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa, T., Homma, K., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Matsuzawa, A., Takeda, K., Takahashi, Y., Goto, J., Tsuji, S., Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 巻: 72 ページ: 739-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhomboid protease PARL mediates the mitochondrial membrane potential loss-induced cleavage of PGAM5. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, S., Kanamaru, Y., Koike, M., Nishihara, A., Okada, M., Kinoshita, H., Kamiyama, M., Maruyama, J., Uchiyama, Y., Ishihara, N., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 34635-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase -1 inhibitor as a potent therapeutic drug for the treatment of gastric cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, Y., Hirata, Y., Sakitani, K., Nakagawa, H., Nakata, W., Kinoshita, H., Takahashi, R., Takeda, K., Ichijo, H., Maeda, S. and Koike, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 ページ: 2181-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The kelch repeat protein KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1 activation by suppressing PP5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., Hatanaka, R., Watanabe, T., Sono, N., Iemura, S., Natsume, T., Kuranaga, E., Miura, M., Takeda, K. and Ichijo, H
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 48 ページ: 692-704
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK3 responds to osmotic stress and regulates blood pressure by suppressing WNK1-SPAK/OSR1 signaling in the kidney (2012)
  • 著者名/発表者名: Naguro, I., Umeda, T., Kobayashi, Y., Maruyama, J., Hattori, K., Shimizu, Y., Kataoka, K., Kim-Mitsuyama, S., Uchida, S., Vandewalle, A., Noguchi, T., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Takeda, K. and Ichijo, H
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 3 ページ: 1285
  • 査読あり
• [雑誌論文] The phosphorylation-dependent regulation of mitochondrial proteins in stress responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanamaru, Y., Sekine, S., Ichijo, H. and Takeda, K
  • 雑誌名: J. Signal Transduct 巻: 2012 ページ: 931215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic targets in the ASK1-dependent stress signalling pathways. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, R., Hayakawa, T., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 巻: 88 ページ: 434-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel ASK1 inhibitors using virtual screening. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., Saito, N., Kojima, H., Okabe, T., Takeda, K., Ichijo, H., Furuya, T. and Nagano, T.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 19 ページ: 486-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 and cyclin D1 compose a positive feedback loop contributing to tumor growth in gastric cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, Y., Hirata, Y., Nakagawa, H., Sakamoto, K., Hikiba, Y., Kinoshita, H., Nakata, W., Takahashi, R., Tateishi, K., Tada, M., Akanuma, M., Yoshida, H., Takeda, K., Ichijo, H., Omata, M., Maeda, S. and Koike, K.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 108 ページ: 780-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of anoxic death in Caenorhabditis elegans by mammalian apoptosis signal-regulating kinase (ASK) family proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, T., Kato, K., Hayakawa, R., Hisamoto, N., Matsumoto, K., Takeda, K.and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Genetics 巻: 187 ページ: 785-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibits hepatocarcinogenesis by controlling the tumor-suppressing function of stress-activated MAPK (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, H., Hirata, Y., Takeda, K., Hayakawa, Y., Sato, T., Kinoshita, H., Sakamoto, K., Nakata, W., Hikiba, Y., Omata, M., Yoshida, H., Koike, K. Ichijo, H. and Maeda, S.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54 ページ: 185-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 MAP kinase regulates the expression of genes in the dopamine synthesis pathway through phosphorylation of NR4A nuclear receptors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., Takagahara, S., Hatanaka, R., Watanabe, T., Oguchi, H., Noguchi, T., Naguro, I., Kobayashi, K., Tsunoda, M., Funatsu, T., Nomura, H., Toyoda, T., Matsuki, N., Kuranaga, E., Miura, M., Takeda, K. and Ichijo, H
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 124 ページ: 3006-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signaling kinases: from stress response to health outcomes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., Naguro, I., Nishitoh, H., Matsuzawa, A. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 15 ページ: 719-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] PGAM5: a novel type of protein serine/threonine phosphatase that exists in the mitochondria (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K
  • 雑誌名: J. Oral Biosci 巻: 53 ページ: 122-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperactivity in novel environment with increased dopamine and impaired novelty preference in apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumakura, K., Nomura, H., Toyoda, T., Hashikawa, K., Noguchi, T., Takeda, K., Ichijo, H., Tsunoda, M., Funatsu, T., Ikegami, D., Narita, M., Suzuki, T. and Matsuki, N
  • 雑誌名: Neurosci. Res 巻: 66 ページ: 313-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response. (2010)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, T., Kadowaki, H., Okamoto, N., Nagai, A., Naguro, I., Matsuzawa, A., Shibuya, H., Tanaka, K., Murata, S., Takeda, K., Nishitoh, H. and Ichijo, H
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 29 ページ: 2501-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] The loss of PGAM5 suppresses the mitochondrial degeneration caused by inactivation of PINK1 in Drosophila. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imai, Y., Kanao, T., Sawada, T., Kobayashi, Y., Moriwaki, Y., Ishida, Y., Takeda, K., Ichijo, H., Lu, B. and Takahashi, R.
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 6 ページ: e1001229
  • 査読あり
• [雑誌論文] H. ASK1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A., Takeda, K. and Ichijo
  • 雑誌名: UCSD-Nature Molecule Pages
  • DOI: doi:10.1038/mp.a002816.01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of ASK1-p38 pathway in the pathogenesis of diabetes triggered by pancreatic β cell exhaustion
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, K., Takeda, K., Kadowaki, H., Ueda, I., Namba, Y., Ouchi, Y., Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] ミトコンドリア機能低下の感知システムとしてのプロテインホスファターゼPGAM5の膜内切断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] ミトコンドリアのストレス受容・応答機構と炎症制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 創薬シンポジウム:アカデミア創薬と探索医療
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2013-03-19
• [学会発表] Role of mitochondrial phosphatase PGAM5 in inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium, Frontiers in Immunology and Inflammation: From Molecules to Disease
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-12
• [学会発表] Role of mitochondrial protein phosphatase PGAM5 in inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: 貞富大地、武田弘資
  • 学会等名: 10th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-08
• [学会発表] Regulation of cellular stress response by mitochondrial protein phosphatase PGAM5 (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-01
• [学会発表] Analysis of ASK1 in contact hypersensitivity using a chemical genetic approach. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda , K., Mizukami, J., Tsuboi, R., Ichijo H.
  • 学会等名: The 4th Global COE Retreat in Oiso
  • 発表場所: 大磯
  • 年月日: 20120204-05
• [学会発表] ミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5によるストレス応答制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] Role of mitochondrial phosphatase PGAM5 in inflammation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K.
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxicin & Innate Immunity Society Meeting (IEIIS2012)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-24
• [学会発表] アティピカル・プロテインホスファターゼPGAM5によるストレス応答制御. (2011)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] Regulation of cellular stress response by mitochondrial protein phosphatase PGAM5 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K.
  • 学会等名: 9th International Conference on Protein Phosphatase.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110201-03
• [学会発表] KLHDC10によるPP5の活性制御と酸化ストレス応答 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資、関根悠介、一條秀憲
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110119-20
• [学会発表] Regulation of cellular stress response by an atypical protein phosphatase PGAM5. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K.
  • 学会等名: The First Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatases.
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] ミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5 によるストレス応答制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資、一條秀憲
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] ASK2はマウス食道における4-NQO誘導性発がんを促進する. (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資、永田剛裕、一條秀憲
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] 細胞のストレス応答を制御するシグナル伝達機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 第52回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100920-22
• [学会発表] ミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5によるストレス応答制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資、一條秀憲
  • 学会等名: 第10回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20100616-18
• [学会発表] ASKファミリー分子によるストレス応答の制御と疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 第149回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-26
• [図書] Roles for the stress-responsive kinases ASK1 and ASK2 in tumorigenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama, M., Sato, T., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 総ページ数: 145-154
  • 出版者: Chembiomolecular Science: At the Frontier ofChemistry and Biology, eds Shibasaki, M., Iino, M. and Osada, H. (Springer Japan)
• [図書] ストレス応答シグナルと創薬. 「創薬科学の魅力 --東京大学大学院薬学系研究科からの発信--」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資,一條秀憲
  • 総ページ数: 317-330
  • 出版者: 廣川書店
• [備考]
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/cell/index-j.html