| 研究分担者 |
本山 直世 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (70509661)
北山 友也 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (60363082)
北山 滋雄 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (80177873)
白石 成二 独立行政法人国立がん研究センター, がん疼痛研究室, 室長 (90216177)
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| 研究概要 |
申請者らは平成22-23年度の研究で, 血小板活性化因子(PAF)阻害薬が, がん性疼痛およびがんの化学療法に起因した神経傷害性疼痛モデル動物において長期間持続性で強力な疼痛緩和作用を示すこと, 更にPAF阻害薬とモルヒネとの併用によるBiomedical Modulationを明らかにし, そのメカニズムの一端を明らかにしてきた. 本年度はより有効な使用法について詳細に検討し, 以下の結果を得た.
・誘導型PAF生合成酵素(LPCAT2)が神経傷害性疼痛およびがん性疼痛モデルマウスの脊髄で長間増加しておりPAF阻害薬はどのタイミングで投与しても強力な疼痛緩和作用を認めた. 加えてがんの化学療法に起因する神経障害性疼痛モデルにおいても, PAF阻害薬は全ての期間で疼痛緩和作用を認めた. 疼痛の維持とPAF産生が維持との関連性が強く示唆された. ・難治性疼痛の発症や維持に重要な役割を果たすとされる, 脊髄ミクログリアやアストロサイトはPAF受容体を豊富に発現していること, PAF受容体刺激によりPAFを産生・遊離するpositive feed back機講が機能していることを示した. PAFで活性化した脊髄由来培養ミクログリア, 培養アストロサイトをマウス脊髄に移植することよってもPAF阻害薬感受性の強力で持続性の疼痛を惹起した.
・PAF阻害薬の連続頻回投与(4-7日間連続投与)および脊髄LPCAT2ノックダウンにより疼痛は消失した. 特に疼痛発生の前から投与することで, 疼痛の発症から保護することが出来た.
これらの成果より, PAF阻害薬の連続頻回投与やLPCAT2ノックダウンはPAF合成の正の連鎖を断ち切ることで永続的鎮痛作用を引き起こすことを明らかにした. PAF受容体阻害薬は今までの鎮痛薬とは異なった作用機序を持ち, がん性疼痛の発症を予防できる先行除痛薬としても有効である可能性が期待される.
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