| 研究課題/領域番号 |
22390351
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| 研究機関 | 松本歯科大学 |
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研究代表者 |
高橋 直之 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 教授 (90119222)
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| 研究分担者 |
小林 泰浩 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (20264252)
溝口 利英 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (90329475)
二宮 禎 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (00360222)
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| キーワード | 破骨細胞 / 破骨細胞前駆細胞 / 破骨細胞ニッチ / Wnt5a / Ror2 / Wnt非古典経路 |
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| 研究概要 |
破骨細胞の前駆細胞は、分裂した後に細胞周期が停止した前駆細胞QOP(cell cycle-arrested quiescent osteoclast precursor)へ分化する。QOPは骨吸収刺激を受け、破骨細胞に分化する。骨芽細胞はQOPを長期間保持するため、我々はこの保持機構を破骨細胞ニッチと名付けた(J Cell Biol 184:541, 2009)。更に我々は、骨芽細胞が産生するWnt5aは、Frizzledの共受容体であるRor2(Wnt非古典経路)を介して、QOPから破骨細胞への分化を促進することを明らかにした。本研究では、破骨細胞ニッチを制御するWntシグナルを解明すること、および歯周病におけるWntシグナルを標的とした新しい治療法の確立を目指すことを目的とした。
(1)破骨細胞ニッチの解析:フローサイトメーターにて循環性QOPを同定した。循環性QOPが破骨細胞ニッチにホーミングすることを確認した。循環性QOはRANKを発現しており、骨吸収因子の刺激で細胞周期を回すことなく破骨細胞に分化した。また、樹状細胞への分化能はなかった。c-Fosは破骨細胞ニッチにおけるQOPのRANK発現上昇に重要であることが判明した。
(2)QOP特異的Ror2欠損マウスの解析:RANK-Creマウスを用いてQOP特異的Ror2欠損マウスを作製した。Ror2欠損マウスと同様にQOP特異的Ror2欠損マウスの骨量は減少していた。
(3)Wntシグナルの解析:βcateninが作用する場合その標的遺伝子を同定する予定であったが、βcateninが破骨前駆細胞で重要な役割を果していないことが判明した。そのため、この研究は行わなかった。一方、βcatenin非依存性シグナル((Wnt非古典経路)を解析し、JMKシグナルがRAMK発現上昇に重要であることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
循環性QOPを同定できたこと、および破骨細胞ニッチとコンディショナル欠損マウスの解析より、破骨細胞ニッチの形成にWnt-Ro2シグナルの重要性が証明できたことより、ほぼ順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
Wnt5-Ror2シグナルが破骨細胞の機構を調節していることが判明した。そのこめ、今後破骨細胞ニッチのけるWnt5-Ror2シグナルの骨吸収調節機構を解析する予定である。
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