| 研究概要 |
目的:TDP-43はDNA/RNA結合タンパクで、遺伝子発現制御に関与している。最近、TDP-43が神経変性疾患ALSの神経細胞封入体に凝集していることがわかった。本研究では「TDP-43結合タンパクネットワークの破綻が凝集を促進し、神経細胞死を誘導する」との独自の作業仮説を考案し、神経細胞特異的TDP-43標的遺伝子の同定、TDP-43結合タンパクの網羅的解析、TDP-43結合タンパクネットワークの解明、神経細胞死における役割の解明を目的とする。方法:最近FreibaumらはHEK293でTDP-43結合タンパク質をLC-ESI-MSで解析、262種類を同定、RNA metabolism関連タンパク質の集積を報告した(J Proteome Res 9:1104-20,2010)。本研究では、Freibaumらのデータを分子ネッワーク解析ツールKey Molnet,IPA,KEGG,Panther,DAVID,STRINGに入力し、TDP-43インターラクトームの生物学的意味付けを行った。結果:Key Molnetはnucleophosmin signaling pathway(5.2E-32),IPAはRNA post-transcriptional modification,protein synthesis,gene expression(1.OE-137),KEGGはhsa03010 Ribosome(45),hsa03040 Splicesome(20),Pantherはnucleic acid binding(8.9E-74),DAVIDはribonuceloprotein complexex(4.2E-103),STRINGはheterogeneous nuclear ribonucleoproteinsとribosomal proteinsのクラスターとの関連性を認めた。結論:TDP-43は核や細胞質で、RNA splicing,mRNA processing,modification,transport,translationを制御する多彩なRNA機能関連タンパク質群と密に接触し、RNA-タンパク質スキャフォールド機能を果たしている可能性が示唆された(佐藤ら.日本薬学会第131年会.30P-0427.2011)。
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