| 研究課題/領域番号 |
22500403
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
水野 理介 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30273080)
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| 研究分担者 |
一色 政志 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70302734)
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| キーワード | 血管 / 平滑筋 / 内皮 / 硫化水素 / CSEノックアウトマウス |
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| 研究概要 |
CSE野生型マウス(CSE-WT)とCSE欠損マウス(CSE-KO)摘出血管(大動脈ならびに腹筋抵抗血管)における収縮反応性をex vivoの実験系で検討し、以下の結果を得た。1)大動脈における成績:60mM KCl収縮反応およびフェニレフリン収縮反応は、CSE-WTとCSE-KOにおいて有意な差は示さなかった。アセチルコリン弛緩反応は、CSE-WTとCSE-KOにおいて有意な差は示さなかった。L-システインによる収縮反応は、CSE-WTとCSE-KOにおいて有意な差は示さなかった。2)腹筋抵抗血管における成績:CSE-WTの筋原性収縮は、CSE-KOより大きい傾向を示した。CSE-KOは、CSE-WTに比べてアセチルコリン拡張反応が小さい傾向を示した。低濃度L-システインの拡張反応は、CSE-KOにおいて観察されなかった。3)両群(雌雄)における頸動脈の弾性特性(バイオメカニクス)を比較検討した。その結果、雄性CSE-KO頸動脈の弾性は、CSE-WTに比べて有意に低下していることが判明した。4)リンパ管における、L-システイン-CSE-H2Sカスケードの検討を加えた。その結果、L-システインは摘出ラットリンパ管の自発性頻度を抑制した。CSE阻害薬は、このL-システインによる自発性収縮抑制を有意に解除した。外因性硫化水素ドナーである、Na2Sはリンパ管自発性収縮を顕著に抑制した。これらの結果から、L-システイン-CSE-硫化水素カスケードを介する脈管反応性は、脈管の形態学・機能学的特性に対応して著しい相違の存在することが明らかとなった。弾性血管と抵抗血管におけるこのカスケードによる緊張性制御機構の生理学的意義やバイオメカニクスを明らかにできた。また、これらの基盤研究結果はアミノ酸を応用した循環器疾患治療の橋渡し研究に重要な知見を提示できた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
遺伝子改変マウスを用いた実験を遂行でき、CSEが頸動脈の弾性に重要な因子であり、さらに性差の存在を見いだしたこと。リンパ管の機能調節におけるL-システイン-CSE-硫化水素カスケードの関与を明らかにできた。すなわち、当初の計画以上に発展的に進行できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
L-システイン-CSE-硫化水素カスケードを利用した末梢循環改善薬の開発的研究のためにin vivo実験行う。さらにこのカスケードのDDSを実現化するために、特に外用による微小循環改善効果やリンパ浮腫改善効果を狙った治療方法の開発を検討する。
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