糖尿病におけるストレス応答性UCP2発現低下による活性酸素産生亢進と対策法の確立

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22500767
• 研究機関: 京都府立大学
• 研究代表者: 南山 幸子 京都府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (00362989)
• 研究分担者: 市川 寛 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (60336732) ; 竹村 茂一 大阪市立大学, 医学研究科, 講師 (00322363)
• キーワード: 生活習慣病 / 抗酸化物質 / ミトコンドリア機能 / 低鉄

研究概要

前年度の結果では、糖尿病病態時の食事制限はUCP2の過剰発現を正常化することが判明し、さらなるストレスがかかってもミトコンドリアからの酸化ストレスを負に制御するための適応機構が作動するのではないかと考えられることを報告した。本年度においては、糖尿病病態が鉄代謝異常による鉄沈着とその結果起こる酸化ストレスが病態の進展に関わっていることを明らかにし、除鉄療法が糖尿病治療に有効であることを明らかとした。具体的には、25週齢で糖尿病を発症するH型糖尿病ラット(OLETF)を用いて15週齢より低鉄食または28週齢から週に1回4ml瀉血する治療を行い、42週齢で犠牲死させた.体重やHbAlcなどは経時的に測定した.
体重および摂食量はOLETFラット、対照のLETOラットそれぞれにおいて有意な変化はなかった.低鉄食群および瀉血群の血漿フェリチン濃度は有意に低下した.肝、腎、膵などへの組織内鉄沈着は鉄制限の両群で低下していた.OLETFラットにおいて血糖値およびHbAlcは週齢とともに増加傾向にあるが鉄制限群はそれらを有意に低下させた.その推移と並行して血漿および膵のインスリン量や線維化なども正常化した。低鉄食群では中性脂肪、LDL、PAI-1なども低下させた。漿、肝、膵の脂質過酸化物はOLETFラットで高値であり、鉄制限の両群ではその上昇を抑制した。
以上の結果より、糖尿病ラットにおいて、低鉄食摂取はHbAlcや高血糖、高脂血症病態を改善することが判明した。
現在、慢性C型肝炎治療で行われている瀉血治療が糖尿病にも応用されることで、特に後進国での有効な治療法として期待できることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は糖尿病を酸化ストレスと鉄代謝の側面を中心に研究し、その酸化ストレスの指標と除鉄治療が逆相関することを見出した。これにより酸化ストレスと糖尿病の関連性がより明確になった。これらの知見は、当初の研究目的を達成していると考えている。

今後の研究の推進方策

今後は抗酸化剤の治療効果について新規の薬剤についてもその治療効果の可能性を検討していきたいと考えている。また、研究計画では非アルコール性脂肪肝炎についてのモデルも検討する予定であったが、糖尿病病態解析を深める方向で検討したいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of indomethacin-induced apoptosis in the small intestine due to Bach1 deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Harusato A, Naito Y, Takagi T, Uchiyama K, Mizushima K, Hirai Y, Yamada S, Tuji T, Yoriki H, Horie R, Inoue K, Fukumoto K, Handa O, Ishikawa T, Kokura S, Minamiyama Y, Ichikawa H, Muto A, Igarashi K, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Free Radic Res 巻: 45(6) ページ: 717-727
  • DOI: 10.3109/10715762.2011.574287
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小腸上皮損傷治癒における各種アミノ酸の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木智久、内藤裕二、岸本悦子、足立聡子、水島かつら、林奈津子、南山幸子、市川寛、内山和彦、半田修、石川剛、吉田直久、小西英幸、若林直樹、八木信明、古倉聡、吉川敏一
  • 雑誌名: THE GI FOREFRONT 巻: 6 ページ: 186
• [雑誌論文] 腸管炎症病態におけるBach1の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 春里暁人、内藤裕二、高木智久、内山和彦、辻俊史、水島かつら、石川剛、半田修、南山幸子、古倉聡、市川寛、武藤哲彦、五十嵐和彦、吉川敏一
  • 雑誌名: G.I.Research 巻: 19 ページ: 398
• [学会発表] Effects of alpha-tocopherol and gamma-tocopherol on diabetic complications in type II diabetic rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama Y, Takemura S, Ichikawa H, Okada S, Naito Y, Yoshikawa T
  • 学会等名: International Conference on Food Factors 2011
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] The role of histidine on wound healing using cultured rat intestinal epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori K, Ichikawa H, Takagi T, Minamiyama Y, Nakamura M, Doi A, Kawabata Y, Kaneda T, Uchiyama K, Naito Y, Yoshikawa T
  • 学会等名: 5th SFRR-ASIA 8th ASMRM11th J-mit
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] The histidine affects delayed wound healing induced by indomethacin using cultured rat epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuo S, Ichikawa H, Minamiyama Y, Takagi T, Fuchiue R, Emoto A, Suetsugu M, Uchiyama K, Naito Y, Yoshikawa T
  • 学会等名: 5th SFRR-ASIA 8th ASMRM11th J-mit
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] The effect of Kampo Medicine "Dai-kenchu-to" on wound healing of rat intestinal epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Ichikawa H, Minamiyama Y, Takagi T, Wada A, Ozaki Y, Okazaki K, Minami C, Handa O, Naito Y, Yoshikawa T
  • 学会等名: 5th SFRR-ASIA 8th ASMRM11th J-mit
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] Sperm dysfunction from aging is involved in the oxidative stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Minamiyama Y, Ichikawa H, Takagi T, Ishii A, Sato Y, Miyanishi E, Yasui M, Handa O, Naito Y, Yoshikawa T
  • 学会等名: 5th SFRR-ASIA 8th ASMRM11th J-mit
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] Generation of reactive oxygen species from the sperm mitochondria of rats is an excellent marker for the biological toxicity of endocrine-disrupting chemicals (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyanishi E, Minamiyama Y, Ichikawa H, Takagi T, Ishii A, Handa O, Naito Y, Yoshikawa T
  • 学会等名: 5th SFRR-ASIA 8th ASMRM11th J-mit
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] Protective effect of polaprezinc on acetylsalicylic acid-induced apoptosis of rat intestinal epithelial cells-involvement of heat shock protein 70 and reactive oxygen species (2011)
  • 著者名/発表者名: Handa O, Naito Y, Fukui A, Qin Y, Uehara Y, Tsuji T, Yoriki H, Horie R, Katada K, Kamada K, Uchiyama K, Ishikawa T, Takagi T, Minamiyama Y, Konishi H, Yagi N, Kokura S, Ichikawa H, Yoshikawa T
  • 学会等名: 5th SFRR-ASIA 8th ASMRM11th J-mit
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
  • 年月日: 2011-09-01
• [学会発表] Calorie restriction improves diabetic complications via reduction of mitochondrial reactive oxygen species in Type II diabetic rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama Y, Takemura S, Ichikawa H, Okada S, Yoshikawa T
  • 学会等名: 4th INTERNATIONAL SYMPOSIUM NUTRITION, OXYGEN BIOLOGY, AND MEDICINE
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2011-06-16
• [学会発表] 2型糖尿病ラットにおける酸化ストレスと除鉄療法の効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南山幸子、竹村茂一、古川敏一
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] 現代社会における安全・安心な食べ物～食性病害のない食品とは (2011)
  • 著者名/発表者名: 南山幸子
  • 学会等名: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] 加齢による精子機能と酸化ストレスに及ぼす熟成ニンニク成分(S-allyl cysteine)の効果について (2011)
  • 著者名/発表者名: 南山幸子、山本隆平、竹村茂一、若原綾子、安井まどか、市川寛、吉川敏一
  • 学会等名: 第65回日本栄養食糧学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-14
• [産業財産権] 白血球活性化抑制剤 (2011)
  • 発明者名: 竹村茂一, 新川寛二, 岡真優子, 東秀紀, 南山幸子
  • 権利者名: 公立大学法人大阪市立大学, 京都府公立大学法人京都府立大学
  • 産業財産権番号: 特願2011-172116
  • 出願年月日: 20110800