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本研究の目標は、Mlh1ヘテロ欠損マウスのリンパ腫または大腸がん誘発モデルを構築し、発生する腫瘍がヒトのモデルとなるかを検証することである。また、得られるがんの解析からリスク要因や標的遺伝子を提唱する。我々は、これまでにホモ欠損マウスの発がん解析から、リンパ腫または大腸がんの誘発に放射線照射と炎症剤投与が有効であることを明らかにした。そこで、本研究ではホモ欠損マウスに発生したリンパ腫および大腸がんの遺伝子解析、またMlh1ヘテロ欠損マウスの単独処理またはこれらの組み合わせでの発がん処理によるがんの誘発について検討した。
リンパ腫誘発モデルの系では、Mlh1ホモ欠損マウスでは、生後の被ばくでは胸腺リンパ腫､胎児期被ばくでは脾臓リンパ腫の発生が促進されることが明らかとなり、被ばく時年齢依存性を明らかにした。今後、リンパ腫の被ばく時年齢依存した発がんのメカニズム解析の可能性が示唆された。
大腸がん誘発モデルの系では、Mlh1ヘテロ欠損マウスに、放射線照射とDSSの飲水投与後、観察期間を当初計画の25週齢の実験群に加えて50週齢まで延長して大腸がんの発生率を解析した。その結果、大腸がんの発生率は、25週齢に比べて50週齢で明らかに増加し、腫瘍サイズおよび1個体あたりの腫瘍数の増加が認められた。また、発がん処理無しでは、大腸がんの発生は認められないことから、放射線照射または炎症剤が発がんのリスク要因になることが示された。
本研究により、Mlh1ヘテロ欠損マウスのリンパ腫または大腸がん誘発モデルを構築できた。今後発がん機構及び発がん防護研究へ応用する予定である。
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