チミジンホスホリラーゼの作用機構の解析と阻害剤TPIの前臨床試験

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22501048
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 秋山 伸一 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 客員教授 (60117413)
• 研究分担者: 曽根 三郎 徳島大学, 大学院・ヘスルバイオサイエンス研究部, 客員教授 (40145024) ; 西岡 安彦 徳島大学, 大学院・ヘスルバイオサイエンス研究部, 教授 (70274199)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 分子標的治療

研究概要

チミジンホスホリラーゼ(TP)は、血小板由来血管内皮細胞(PD-ECGF)と同一蛋白質である。TP は、血管新生活性を有し、腫瘍の進展に重要な役割を担っていることを多くの報告が示しているが、TP の機能の分子機序についてはよく分かってない。我々は、TP機能の分子機構について調べた。TP は、NADPH oxidase の基質である NADPH の細胞内レベルを高めることで ROS の産生を増加させた。その ROS は NF・B を活性化し、活性化した NF・BがIL-8のプロモーター活性を高め IL-8 発現を亢進した。我々はさらに、チミジン由来の代謝産物が解糖経路とペントースリン酸経路に入ることを初めて明らかにした。ATP と NADPH が、その結果として TP 発現細胞で増加した。これらの知見は、チミジンの異化が、栄養状態が十分でない腫瘍の微小環境下で、癌細胞の生存と増殖に重要な役割を演じていることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Macrophage stimulating protein promotes liver metastases of small cell lung cancer cells by affecting the organ microenvironment (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Hanibuchi M, Kuramoto T, Yamamori N, Goto H, Ogawa H, Mitsuhashi A, Van TT, Kakiuchi S, Akiyama S, Nishioka Y, Sone S
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 30(3) ページ: 333-344
  • DOI: 10.1007/s10585-012-9540-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dll4-Fc, an inhibitor of Dll4-notch signaling,suppresses liver metastasis of small cell lung cancer cells through the downregulation of the NF-κB activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto T, Goto H, Mitsuhashi A, Tabata S, Ogawa H, Uehara H, Saijo A, Kakiuchi S, Maekawa Y, Yasutomo K, Hanibuchi M, Akiyama S, Sone S, Nishioka Y
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 11(12) ページ: 2578-2587
  • DOI: DOI:10.1158/1535-7163. MCT-12-0640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymidine phosphorylase enhances reactive oxygen species generation and interleukin-8 expression in human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tabata S, Ikeda R, Yamamoto M, Furukawa T, Kuramoto T, Takeda Y, Yamada K, Haraguchi M, Nishioka Y, Sone S, Akiyama S
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 28(3) ページ: 895-902
  • DOI: DOI:10.3892/or.2012.1887
  • 査読あり
• [雑誌論文] SU6668, a multiple tyrosine kinase inhibitor, inhibits progression of human malignant pleural mesothelioma in an orthotopic model (2012)
  • 著者名/発表者名: Van TT, Hanibuchi M, Goto H, Kuramoto T, Yukishige S, Kakiuchi S, Sato S, Sakaguchi S, Dat le T, Nishioka Y, Akiyama S, Sone S
  • 雑誌名: Respirology 巻: 17(6) ページ: 984-990
  • DOI: DOI:10.1111/j. 1440-1843.2012.02193.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] チミジン代謝とがん (2012)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 雑誌名: 実験医学 巻: Vol.30、No.15 ページ: 87-93
• [雑誌論文] The therapeutic efficacy of S-1 against orthotopically implanted human pleural mesothelioma cells in severe combined immunodeficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Van TT, Hanibuchi M, Kakiuchi S, Sato S, Kuramoto T, Goto H, Mitsuhashi A, Nishioka Y, Akiyama S, Sone S
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 68(2) ページ: 497-504
  • DOI: DOI:10.1007/ s00280-010-1503-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel targeting therapy of malignant mesothelioma using anti- podoplanin antibody
  • 著者名/発表者名: Abe S, Morita Y, Kaneko MK, Hanibuchi M, Tsujimoto Y, Goto H, Kakiuchi S, Aono Y, Huang J, Sato S, Kishuku M, Taniguchi Y, Azuma M, Kawazoe K, Sekido Y, Yano S, Akiyama S, Sone S, Minakuchi K, Kato Y, Nishioka Y
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 2013
  • URL: http://www.jimmunol.org/content/early/2013/05/19/jimmunol.1300448
  • 査読あり
• [学会発表] Role of Thymidine catabolism in survival of human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] ヒト癌細胞の ROS 産生および生存におけるチミジン異化作用の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 西日本総合展示場(北九州市)
  • 年月日: 20120627-29
• [学会発表] Thymidine-derived sugars generated by thymidine phosphorylase entered glycolytic pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] チミジンホスホリラーゼによってチミジンから派生した糖の解糖系への移行 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京都)
  • 年月日: 20110622-24
• [学会発表] Molecular basis for the production of reactive oxygen species by thymidine phosphorylase (2010)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] チミジンホスホリラーゼによる活性酸素の産生機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京都)
  • 年月日: 20100706-08