ブロム化難燃剤の甲状腺ホルモン撹乱における鍵を握る水酸化代謝物のターゲットの解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22510071
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 日本薬科大学
• 研究代表者: 北村 繁幸 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (40136057)
• 研究分担者: 藤本 成明 広島大学, 原爆放射線医科学研究所 (40243612) ; 杉原 数美 広島国際大学, 薬学部 (20271067) ; 小島 弘幸 北海道道立衛生研究所 (10414286)
• 連携研究者: 柏木 昭彦 広島大学, 理学研究科 (50106796) ; 浦丸 直人 日本薬科大学, 薬学部 (90424069)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: ブロム化難燃剤 / 内分泌撹乱 / 代謝的活性化 / 水酸化代謝物 / 甲状腺ホルモン / 核内受容体 / プロテインジスルフィッドイソメラーゼ

研究概要

ある種の臭素系難燃剤が生体内で、甲状腺ホルモンと類似した構造の代謝物に変化することで、甲状腺ホルモンの作用を撹乱することを示した。これらの代謝物が甲状腺ホルモン機能を撹乱するには、甲状腺ホルモン受容体を始めとする核内受容体に対して親和性を示すこと、甲状腺ホルモン依存性のある種の蛋白質機能維持因子あるいは甲状腺ホルモン産生に係わる調節因子に対して撹乱作用を示すことを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Comparative study of the hydrolytic metabolism of methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, heptyl- and dodecylparaben by microsomes of various rat and human tissues (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozaki H., Sugihara K., WatanabeY., Fujino C., Uramaru N., Sone T., Ohta S., Kitamura S
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.3109/00498254.2013.802059
• [雑誌論文] Prediction of Human Metabolism of the Sedative-Hypnotic Zaleplon Using Chimeric Mice Transplanted with Human Hepatocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanoue C., Sugihara K., Uramaru N., Tayama Y., Watanabe Y., Horie T., Ohta S., Kitamura S
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.3109/00498254.2013.788232
• [雑誌論文] Similarities in the endocrine-disrupting potencies of indoor dust and flame retardants by using human osteosarcoma (U2OS) cell-based reporter gene assays (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki G., Tue N.M., Malarvannan G., Sudaryanto A., Takahashi S., Tanabe S., Sakai S., Brouwer A., Uramaru N., Kitamura S., Takigami H
  • 雑誌名: Environ Sci Technol 巻: 47(6) ページ: 2898-2908
  • DOI: DOI:10.1021/es304691a
• [雑誌論文] 2,5-Dihydroxy-4-methoxybenzophenone: a novel major in vitro metabolite of benzophenone-3 formed by rat and human liver microsomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamikyouden N., Sugihara K., Watanabe Y., Uramaru N., Murahashi T., Kuroyanagi M., Sanoh S., Ohta S., Kitamura S
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 43(6) ページ: 514-519
  • DOI: DOI:10.3109/00498254.2012.742217
• [雑誌論文] Comparative study on transcriptional activity of 17 parabens mediated by estrogen receptor α and β and androgen receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y., Kojima H., Takeuchi S., Uramaru N., Ohta S, Kitamura S
  • 雑誌名: Food and Chemical Toxicology 巻: 57 ページ: 227-234
  • DOI: DOI:10.1016/j.fct.2013.03.036
• [雑誌論文] Photodegradation of pharmaceuticals in the aquatic environment by sunlight and UV-A, -B and -C irradiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawabata K., Sugihara K., Sanoh S., Kitamura S., Ohta S
  • 雑誌名: J Toxicol Sci 巻: 38(2) ページ: 215-223
  • DOI: DOI:org/10.2131/jts.38.215
• [雑誌論文] Strain Difference of Oxidative Metabolism of the Sedative-Hypnotic Zaleplon by Aldehyde Oxidase and Cytochrome P450 in Vivo and in Vitro in Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanoue C., Sugihara K., Uramaru N., Watanabe Y., Tayama Y., Ohta S., Kitamura S
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 28(3) ページ: 269-273
  • DOI: DOI:org/10.2133/dmpk.DMPK-12-NT-103
• [雑誌論文] Predictability of Metabolism of Ibuprofen and Naproxen Using Chimeric Mice with Human Hepatocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S., Horiguchi A., Sugihara K., Kotake Y., Tayama Y., Uramaru N., Ohshita H., Tateno C., Horie T., Kitamura S., Ohta S
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 40(2) ページ: 2267-2272
  • DOI: DOI:10.1124/dmd.111.040923
• [雑誌論文] Developmental Changes of Aldehyde Oxidase Activity and Protein Expression in Human Liver Cytosol (2012)
  • 著者名/発表者名: Tayama Y., Sugihara K., Sanoh S., Miyake K., Kitamura S., Ohta S.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 27 ページ: 543-547
  • DOI: DOI:10.2133/dmpk.DMPK-11-NT-124
• [雑誌論文] Prediction of in vivo hepatic clearance and half-life of drug candidates in human using chimeric mice with humanized liver. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S., Horiguchi A., Sugihara K., Kotake Y., Tayama Y., Ohshita H., Tateno C., Horie T., Kitamura S., Ohta S
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 40(2) ページ: 322-328
  • DOI: DOI:10.1124/dmd.111.040923
• [雑誌論文] Effects of polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) and their derivatives on protein disulfide isomerase activity and growth hormone release of GH3 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S., Yoshimura H., Okada K., Uramaru N., Sugihara K., Kitamura S., Imaoka S
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol 巻: 25(3) ページ: 656-663
  • DOI: DOI:10.1021/tx200374s
• [雑誌論文] Ultraviolet-photoproduct of acetaminophen: Structure determination and evaluation of ecotoxicological effect. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawabata K., Sugihara K., Sanoh S., Kitamura S.,Ohta S
  • 雑誌名: J Photochem Photobiol A Chem 巻: 249 ページ: 29-35
  • DOI: DOI:10.1016/j.jphotochem.2012.07.018
• [雑誌論文] An improved thyroid hormone reporter assay to determine the thyroid hormone-like activity of amiodarone, bithionol, closantel and rafoxanide. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K., Sanoh S., Ohta S., Kitamura S., Fujimoto N
  • 雑誌名: Toxicol Lett 巻: 208 ページ: 30-35
  • DOI: DOI:10.1016/j.toxlet.2011.10.004
• [雑誌論文] Effects of Bu-Zhong-Yi-Qi-Tang on hepatic drug-metabolizing enzymes and plasma tolbutamide concentration in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Yao, H. T., Chang, Y. W., Uramaru, N., Watanabe, Y.,. Kitamura, S.,Kuo, Y. H., Lii, C.K., Yeh, T.K
  • 雑誌名: J. Ethnopharmacol 巻: 142(1) ページ: 121-128
  • DOI: DOI:10.1016/j.jep.2012.04.02418) Uramaru N., Shigemat
• [雑誌論文] Androgen dependent transcription of a mouse prostatic protein gene, PSP94-involvement of estrogen receptors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto N., Kitamura S., Kanno J
  • 雑誌名: J. Steroid Biochem Mol Biol 巻: 127(3-5) ページ: 301-306
  • DOI: DOI:10.1016/j.jsbmb.2011.08.001
• [雑誌論文] Characterization of estrogen and androgen receptor activities in 100 hydroxylated polychlorinated biphenyls, including congeners identified in humans (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S., Shiraishi F., Kitamura S.,Kuroki H., Jin K., Kojima H
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 289 ページ: 112-121
  • DOI: DOI:10.1016/j.tox.2011.08.001
• [雑誌論文] Effect of tea beverages on aldehyde oxidase activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Tayama Y., Sugihara K., Sanoh S., Miyake K., Morita S., Kitamura S., Ohta S
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 26(1) ページ: 94-101
  • DOI: DOI:10.2133/dmpk.DMPK-10-NT-078
• [雑誌論文] Design, synthesis, and pharmacological activity of nonallergenic pyrazolone-type antipyretic analgesics (2010)
  • 著者名/発表者名: Uramaru N., Shigematsu H., Toda A., Eyanagi R., Kitamura S., Ohta S.
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 53 ページ: 8727-8733
  • DOI: DOI:10.1021/jm101208x
• [学会発表] ヒト・マウスにおけるアルデヒドオキシダーゼの代謝活性と基質特異性の比較 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小原裕月, 佐能正剛, 杉原数美, 岸野貴大, 田山武崇, 浦丸直人, 立野知世, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] 穀物によるマウス肝薬物代謝酵素の変動 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水良, 山口雅史, 浦丸直人, 黒木広明, 北村繁幸, 太田茂, 杉原数美
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] PCB および PBDE の水酸化代謝物のヨードチロシン脱ヨウ素化酵素阻害作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山頭征岳, 佐能正剛, 杉原数美, 江尻洋子, 堀江透, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] ヒト肝細胞移植キメラマウスにおけるアロメトリックスケーリングを用いたヒト体内動態予測の検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤本真美, 佐能正剛, 成富洋一, 佐藤公也, 河村章生, 堀口彩, 杉原数美, 立野知世, 堀江透, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] 調剤薬局調剤室における医薬品による室内環境汚染 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村橋毅, 伊藤貴信, 大津亜紀子, 小宮山拓実, 橋沼亨, 樋口敏幸, 北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] アセトアミノフェンおよびスリンダクの水環境中における光分解物の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川畑公平, 尾川雄一, 杉原数美, 佐能正剛, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] Allopurinol 代謝におけるxanthine oxidase および aldehyde oxidaseの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田山武崇, 杉原数美, 三宅勝志, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] パラベン類のラット肥満細胞におけるヒスタミン遊離作用及びモルモット皮膚反応の構造活性相関の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浦丸直人, 井上俊夫, 渡部容子, 太田茂, 北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] ラット肝ミクロソームによるベンゾフェノン系紫外線吸収剤の代謝とエストロゲン活性の変動 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白鳥由衣, 渡部容子, 小島弘幸, 武内伸治, 江森千紘, 浦丸直人, 北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] 紫外線吸収剤ベンゾフェノン-3 のラットおよびヒトによる代謝とエストロゲンおよび抗アンドロゲン活性の変動 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡部容子, 小島弘幸, 武内伸治, 長本哲明, 浦丸直人, 太田 茂, 北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] 保存剤パラベン類のヒトおよびラット組織ミクロソームでの加水分解活性の構造代謝相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡部容子, 田中聡一, 藤野智恵里, 浦丸直人, 太田 茂, 北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] 保存剤パラベン類のラット肝および小腸ミクロソームでのエステル交換反応 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤野智恵里, 渡部容子, 浦丸直人, 北村繁幸
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] ヒト・マウス・ヒト肝キメラマウスにおけるアルデヒドオキシダーゼの酵素活性の比較 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小原裕月, 佐能正剛, 杉原数美, 岸野貴大, 田山剛崇, 浦丸直人, 立野知世, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] ヒト肝細胞移植キメラマウスにおけるアロメトリックスケーリングを用いたヒト血中動態予測性の検証 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤本真美, 佐能正剛, 成富洋一, 佐藤公也, 河村章生, 堀口彩, 杉原数美, 立野知世, 堀江透, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] ラット肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いたアセトアミノフェン、ジクロフェナクによる肝毒性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山頭征岳, 佐能正剛, 杉原数美, 江尻洋子, 堀江透, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] 食餌がマウス肝薬物代謝酵素に及ぼす影響の1H-NMR メタボローム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉原数美, 佐光華佳, 田上加苗, 三間昭平, 佐能正剛, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] 抗菌剤パラベン類の内分泌撹乱作用の特徴と構造活性相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡部容子, 小島弘幸, 武内伸治, 浦丸直人, 太田茂, 北村繁幸
  • 学会等名: フォーラム 2012 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] アセトアミノフェンの水環境中における光分解と光毒性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川畑公平, 尾川雄一, 杉原数美, 佐能正剛, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: フォーラム 2012 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] 環境科学物質による甲状腺ホルモン撹乱作用の in vitro および in vivo 評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松原加奈, 中村直樹, 佐能正剛, 杉原数美, 浦丸直人, 北村繁幸, 宮川信一, 井口泰泉, 藤本成明, 太田茂
  • 学会等名: フォーラム 2012 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] アルコール存在下におけるパラベン類の代謝 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤野智恵里, 田中聡一, 渡部容子, 浦丸直人, 北村繁幸
  • 学会等名: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] ラット肝ミクロソームによるベンゾフェノン系紫外線吸収剤の代謝 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白鳥由衣, 渡邊麻友, 渡部容子, 浦丸直人, 北村繁幸
  • 学会等名: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] セリ科生薬エキスのラット肝シトクロム P450 系への影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 荒井優子, 青木純一, 渡部容子, 浦丸直人, 山路誠一, 北村繁幸
  • 学会等名: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] カルボキシエステラーゼおよびシトクロム P450 が関与する抗菌剤パラベン類の代謝 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中聡一, 渡部容子, 浦丸直人, 北村繁幸
  • 学会等名: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] ラットにおける紫外線吸収剤ベンゾフェノン‐3 の in vivo‐in vitro 代謝の相関性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長本哲明, 山川亞以子, 中尾浩文, 渡部容子, 浦丸直人, 北村繁幸
  • 学会等名: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] 62 種生薬エキスの Ah レセプター結合活性の評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉原数美, 渡部容子, 北村繁幸, 原田亜紀子, 太田茂, 山路誠一
  • 学会等名: 第29回和漢医薬学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] 水環境中医薬類の太陽光・紫外線による毒性変動 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川畑公平, 尾川雄一, 杉原数美, 佐能正剛, 北村繁幸, 太田茂
  • 学会等名: 第39回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20120700
• [学会発表] Effect of UV irradiation on the ecotoxicity of pharmaceuticals in aquatic environment (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawabata K., Ogawa Y., Sugihara K., Sanoh S., Kitamura S., Ohta S.
  • 学会等名: The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Prediction of human pharmacokinetics by allometric scaling using chimeric mice with humanized liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S., Naritomi Y., Sato K., Kawamura A., Horiguchi A., Sugihara K., Tateno C., Horie T., Kitamura S., Ohta S
  • 学会等名: 19th International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations 12th European Regional ISSX Meeting
  • 発表場所: Noordwijk aan Zee, Netherlands
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Metabolism of benzophenone-3, a sunscreen, by rat liver microsomes and modification of the endocrine-disrupting activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura S., Watanabe Y., Uramaru N., Takeuchi S., Kojima H.
  • 学会等名: SETAC (The Society of Environmental Toxicology and Chemistry) Asia Pacific 2012 Meeting Abstract
  • 年月日: 20120000
• [学会発表] Metabolism of parabens by rat liver microsomes and its modification of the endocrine-disrupting activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uramaru, N., Watanabe, Y.,. Kitamura, S.,Takeuchi S., Kojima H
  • 学会等名: SETAC (The Society of Environmental Toxicology and Chemistry) Asia Pacific 2012 Meeting Abstract
  • 年月日: 20120000
• [図書] 衛生薬学 -健康と環境- (2013)
  • 著者名/発表者名: 永沼 章、姫野誠一郎, 平塚 明
  • 総ページ数: 415 - 430
  • 出版者: 丸善
• [図書] Organophosphates as endocrine disruptors. Anticholinesterase pesticides: Metabolism, nurotoxicity and epidemiology (2010)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Satoh, Ramaesh C. Gupta
  • 総ページ数: 189-202