リシーケンシングによる関節リウマチ感受性稀少変異の探索

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22510213
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 光永 滋樹 東海大学, 医学部, 教授 (20510051)
• 研究分担者: 猪子 英俊 東海大学, 医学部, 教授 (10101932) ; 井ノ上 逸朗 東海大学, 医学部, 教授 (00192500) ; 椎名 隆 東海大学, 医学部, 准教授 (00317744)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 疾患関連遺伝子 / 稀少変異 / 関節リウマチ

研究概要

19例のRA患者のエクソーム解析を行い、非自己免疫疾患患者のエクソーム解析結果44例と比較した。RA感受性遺伝子の場合、アミノ酸変異をともなうlow/rare variantの1遺伝子あたりの数は対象群よりも多いと考えられるので、その値を比較し、RA感受性候補遺伝子の絞り込みを行った。その後、患者群48例、対象群48例で SNV のvalidationと1次スクリーニングを行い、p 値が0.1以下のものは患者群432例、対象群432例で関連解析を行った。絞り込んだ15遺伝子のなかで1次スクリーニングのp 値が0.1以下のものはBTNL2, NOTCH4, MYPNの3遺伝子だけであった。これら3遺伝子の関連解析で得られた最も低いp値は、NOTCH4: p = 4.02E-12、MYPN: p = 0.0047、BTNL2: p = 4.55E-09であった。BTNL2はHLA-DRB1とNOTCH4の間に存在し、どちらからも170 kb の距離にあるが、それらの遺伝子のRA感受性アリルで補正を行っても完全連鎖にある3つのSNPはRAとの有意な関連を保持していた(DRB1*04:05, *04:01, *10:01: p = 0.0156, rs2071282-T in NOTCH4: p = 0.00368)。これらの結果から、BTNL2はHLA-DRB1 およびNOTCH4からは独立してRA感受性を付与すると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of Ancestry Informative HLA Alleles Confirms the Admixed Origins of Japanese Population (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka H, Mitsunaga S, Hosomichi K, Shyh-Yuh L,Sawamoto T, Fujiwara T, Tsutsui N, Suematsu K, Shinagawa A, Inoko H, Inoue I.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(4) ページ: e60793
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved loop-mediated isothermal amplification for HLA-DRB1 genotyping using RecA and a restriction enzyme for enhanced amplification specificity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga S, Shimizu S, Okudaira Y, Oka A, Tanaka M, Kimura M, Kulski JK, Inoue I, Inoko H.
  • 雑誌名: Immunogenetics
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies novel rheumatoid arthritis-susceptible variants in the BTNL2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga S, Hosomichi K, Okudaira Y, Nakaoka H, Kunii N, Suzuki Y, Kuwana M, Sato S, Kaneko Y, Homma Y, Kashiwase K, Azuma F, Kulski JK, Inoue I, Inoko H.
  • 雑誌名: J Hum Gene 巻: 58(4) ページ: 210-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Super high resolution for single molecule-sequence-based typing of classical HLA loci at the 8-digit level using next generation sequencers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiina T, Suzuki S, Ozaki Y, Taira H, Kikkawa E, Shigenari A, Oka A, Umemura T, Joshita S, Takahashi O, Hayashi Y, Paumen M, Katsuyama Y, Mitsunaga S, Ota M, Kulski JK, Inoko H.
  • 雑誌名: Tissue Antigens 巻: 80(4) ページ: 305-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations between six classical HLA loci and rheumatoid arthritis: a comprehensive analysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga S, Suzuki Y, Kuwana M, Sato S, Kaneko Y, Homma Y, Narita A, Kashiwase K, Okudaira Y, Inoue I, Kulski JK, Inoko H
  • 雑誌名: Tissue Antigens 巻: 80(1) ページ: 16-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] A systems genetics approach provides a bridge from discovered genetic variants to biological pathways in rheumatoid arthritis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka H, Cui T, Tajima A, Oka A, Mitsunaga S, Kashiwase K, Homma Y, Sato S, Suzuki Y, Inoko H, Inoue I.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(9) ページ: e25389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exact break point of a 50 kb deletion 8 kb centromeric of the HLA-A locus with HLA-A*24:02: the same deletion observed in other A*24 alleles and A*23:01 allele (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga S, Okudaira Y, Kunii N, Cui T, Hosomichi K, Oka A, Suzuki Y, Homma Y, Sato S, Inoue I, Inoko H
  • 雑誌名: Immunogenetics 巻: 63(8) ページ: 467-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Particular human leukocyte antigen alleles are associated with biochemical traits in the Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga S, Homma Y, Narita A, Kashiwase K, Okudaira Y, Shiina Y, Inoue I, Inoko H.
  • 雑誌名: Hum Immuno 巻: 72(7) ページ: 566-70
  • 査読あり
• [学会発表] Integrative analysis of whole-gene co-expression network and exome sequence data to characterize pathways relevant to rheumatoid arthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Nakaoka, Shigeki Mitsunaga, Hidetoshi Inoko, Ituro Inoue:
  • 学会等名: 62nd Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Francisco, CA
  • 年月日: 20121106-10
• [学会発表] 関節リウマチとHLA 6座との関連解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥平裕子、光永滋樹、鈴木康夫、桑名正隆、佐藤慎二、金子祐子、本間康彦、成田暁、柏瀬貢一、井ノ上逸朗、猪子英俊
  • 学会等名: 第21回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 東京 明治大学駿河台キャンパス
  • 年月日: 20120915-17
• [学会発表] エクソーム解析による関節リウマチ感受性遺伝子の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥平裕子、光永滋樹、國井七絵、細道一善、田中政之、林英樹、河田寿子、鈴木康夫、佐藤慎二、本間康彦、井ノ上逸朗、猪子英俊
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] 関節リウマチにおけるシステムズ・ジェネティクス・アプローチ~感受性遺伝子座から生物学的経路の推定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中岡 博史, 崔 泰林, 田嶋 敦, 光永滋樹, 猪子 英俊, 井ノ上 逸朗
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • 発表場所: 千葉 幕張メッセ
  • 年月日: 20111109-12
• [学会発表] 関節リウマチ感受性遺伝子における希少多型・変異の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國井七絵、光永滋樹、細道一善、奥平裕子、鈴木康夫、本間康彦、井ノ上逸朗、猪子英俊
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・ 第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸 ポートアイランド
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] A systematic approach to constructing genomic risk prediction model of common disease and assessing its clinical validity: A case study of rheumatoid arthritis (2010)
  • 著者名/発表者名: 中岡 博史, 崔 泰林, 田嶋 敦, 光永滋樹, 井ノ上 逸朗
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸 ポートアイランド
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] A*24:02を有するHLA-A遺伝子近傍の欠失領域の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥平裕子、光永滋樹、崔 泰林、河田寿子、細道一善、山口香織、岡 晃、井ノ上逸朗、猪子英俊
  • 学会等名: 第19回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 東京 東京大学本郷キャンパス
  • 年月日: 20100917-19
• [学会発表] 関節リウマチの病型とHLAとの関連解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 國井七絵、 光永滋樹、奥平裕子、成田暁、鈴木康夫、本間康彦、桑名正隆、柏瀬貢一、井ノ上逸朗、猪子英俊
  • 学会等名: 第19回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 東京東京大学本郷キャンパス
  • 年月日: 20100917-19
• [学会発表] HLA-DRB1*14:54 の分布 (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝山喜彦、太田雅穂、吉川枝里、光永滋樹、益尾清恵、猪子英俊
  • 学会等名: 第19回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 東京 東京大学本郷キャンパス
  • 年月日: 20100917-19