研究課題
①<多因子疾患としての糖尿病/2型糖尿病>、ならびに②<単一遺伝疾患としての糖尿病/MODY>における糖尿病遺伝素因の解明と創薬への応用<2型糖尿病>の感受性遺伝子として、既に21番染色体上にKCNJ15とLSSの2種類の遺伝子を同定したので、今年度は両遺伝子の機能解析を完了し、創薬への可能性を明らかにした。●KCNJ15遺伝子はヒト膵β細胞で発現し、リスクアレルはmRNA発現ならびに蛋白発現を亢進させる。培養β細胞でKCNJ15遺伝子を過剰発現させると糖刺激によるインスリン分泌(GSIS)が抑制され、siRNAを用いてKCNJ15遺伝子を抑制するとGSISが促進した。次に正常マウスのKCNJ15遺伝子をsiRNAによって抑制するとインスリン分泌が増加し、さらに同様の実験を糖尿病モデルマウス(Akita mice)で行うとKCNJ15を抑制した群では有意にインスリン分泌の改善とグルコースの低下を認めた。以上よりKCNJ15は糖尿病治療の創薬ターゲットとなる。●LSS遺伝子のSNPが2型糖尿病とゲノムワイドレベルで有意に関連することを、日本人、韓国人、デンマーク人、イギリス人を含めた解析で示した。LSS遺伝子は肝や脂肪細胞で発現し、過剰発現で肥満を介さずにインスリン抵抗性が亢進する事を明らかにした。本遺伝子の抑制によって糖代謝の改善が期待され、新規治療ターゲットと考えられる。Hum Mol Gnetに投稿し、修正原稿を提出した。<単一遺伝疾患としての糖尿病/MODY>●MODY3患者の皮膚線維芽細胞からiPS細胞の樹立に成功し、β細胞への分化誘導がほぼ完了したが、今年度はこの細胞の性質を検討には至らなかった。●31名からなるMODY-X 家系の原因遺伝子の同定を次世代シークエンサーを用いて行い、2つの遺伝子まで候補を絞ることができた。さらに検討を継続し、原因遺伝子を見出す。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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