新規作用機序に基づくラメラリン系抗HIV剤の創製

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22510235
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 福田 勉 長崎大学, 大学院・工学研究科, 助教 (80295097)
• 研究分担者: 久保 義直 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (30273527)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: ラメラリンサルフェート / 抗HIV剤 / 構造活性相関 / 侵入阻害

研究概要

海洋天然物ラメラリンα 20-サルフェートは、HIV-1インテグラーゼをIC50値 22 μMで選択的に阻害するとともに、実際の標的細胞に対するHIV-1ウィルス感染をIC50値 8 μMで抑制することが知られている。一方でHeLa細胞に対するMTTアッセイから、ラメラリンα 20-サルフェートのLD50値は274 μMと低毒性であることも報告されている。このようなラメラリンα 20-サルフェートの特徴から新たな抗HIV剤のリードとして期待されるにも関わらず、これまでに構造活性相関研究はほとんどなされてこなかった。そこで本研究では、研究代表者らが開発した合成戦略を用いてラメラリンサルフェート類縁体の効率的な合成を行った。また構造活性相関研究から、ラメラリン五環性骨格並びにスルホ基が抗HIV-1活性に必要であることを見出した。さらに共焦点レーザー走査型顕微鏡による分析と細胞膜-細胞膜融合実験から、ラメラリンサルフェート類の抗HIV-1活性は、以前に提唱されていたインテグレーションの段階というよりウィルスの侵入段階の阻害によるものであることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Total synthesis of the marine natural products lukianols A and B (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Takamura, H. Matsuo, A. Tanaka, J. Tanaka, T. Fukuda, F. Ishibashi, M. Iwao
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 69 ページ: 2782-8
  • DOI: DOI:10.1016/j.tet.2013.01.077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optional synthesis of 2- or 5-substituted 3-bromopyrroles viabromine-lithium exchange of N-benzenesulfonyl-2,4-dibromopyrrole (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Fukuda, M. Iwao
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 86 ページ: 1261-73
  • DOI: DOI:10.3987/COM-12-S(N)81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of non-steroidal estrogen receptor antagonists R1128 A, B, C, and D via an oxazoline-promoted iterative ortho-lithiation strategy (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Fukuda, K. Fukushima, S. Sanai, M. Iwao
  • 雑誌名: Bulletin of the Chemical Society of Japan 巻: 85 ページ: 133-135
  • DOI: DOI:10.1246/bcsj.20110243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis, structure-activity relationships, and mechanism of action of anti-HIV-1 lamellarin α 20-sulfate analogues (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Kamiyama, Y. K u b o, H. Sato, N. Yamamoto, T. Fukuda, F. Ishibashi, M. Iwao
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 19 ページ: 7541-50
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2011.10.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of lamellarin alkaloids: an overview (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Fukuda, F. Ishibashi, M. Iwao
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 83 ページ: 491-529
  • DOI: DOI:10.3987/REV-10-686
  • 査読あり
• [雑誌論文] Directed lithiation of N-benzenesulfonyl-3-bromopyrrole. Electrophile-controlled regioselective functionalization viadynamic equilibrium between C-2 and C-5 lithio species (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Fukuda, E. Sudo, T. Ohta, M. Iwao
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 12 ページ: 2734-7
  • DOI: DOI:10.1021/ol100810c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Divergent synthesis of lamellarin α 13-sulfate, 20-sulfate, and 13,20-disulfate (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Fukuda, T. Ohta, S. Saeki, M. Iwao
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 80 ページ: 841-6
  • DOI: DOI:COM-09-S(S)100
  • 査読あり
• [学会発表] ラメラリンの軸不斉を利用したプロテインキナーゼ阻害選択性の制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田賢佑, 糸山諒介, 山平昌志, 田中淳二, Nadege Loaec, Olivier Lozach, Emilie Durieu, Laurent Meijer, 福田 勉, 石橋郁人, 岩尾正倫
  • 学会等名: 第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121128-30
• [学会発表] 新規 BBPI 骨格を持つ高活性トポイソメラーゼ I 阻害剤 (2012)
  • 著者名/発表者名: 夏井裕子, 南條佑介, 藤本雅弘, 岡崎史泰, 藤 秀人, 福田 勉, 石橋郁人, 岩尾正倫
  • 学会等名: 第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121128-30
• [学会発表] 光学活性16-メチルラメラリンNの絶対配置の決定とプロテインキナーゼ阻害活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田賢佑, 糸山諒介, 福田 勉, 石橋郁人, 岩尾正倫, Laurent Meijer
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] 薗頭反応を利用したピラノ[3,4-b]ピロール-7(1H)-オン骨格構築法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田 勉, 小牟禮稔, 岩尾正倫
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] 多置換ピロール誘導体の位置選択的合成法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小松原理志, 福田 勉, 岩尾正倫
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] 海洋天然物ルキアノール A, B の全合成と生物活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高村 香, 松尾悠未, 田中文菜, 福田 勉, 岩尾正倫
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] Design, Synthesis, and Evaluation of Benzo[g][1]benzopyrano-[4,3-b]indol-6(13H)-one (BBPI) Ring System as a New Scaffold of Antitumor Agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nanjo, Masahiro Fujimoto, Tsutomu Fukuda, Fumito Ishibashi, Masatomo Iwao
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium Frontier of Medicinal Science (AIMECS11)
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20111129-1202
• [学会発表] 海洋天然物ルキアノールA, Bの全合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高村 香, 松尾悠未, 福田 勉, 岩尾正倫
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] 多様性を指向したラメラリン骨格構築法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小松原理志, 福田 勉, 岩尾正倫
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] ラメラリンN誘導体の軸性キラリティーとプロテインキナーゼ阻害活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 糸山諒介, 吉田賢佑, 福田 勉, 石橋郁人, 岩尾正倫, Laurent Meijer
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] Structure-Activity Relationship of Anti-HIV-1 Compound, Lamellarin Sulfates (2011)
  • 著者名/発表者名: Haruka Kamiyama, Yoshinao Kubo, Hironori Sato, Naoki Yamamoto, Tsutomu Fukuda, Masatomo Iwao
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20110911-16
• [学会発表] Optional Synthesis of 2- or 5-Substituted 3-Bromopyrroles via Bromine-Lithium Exchange of N-Benzenesulfonyl-2,4-dibromopyrrole (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Fukuda, Masatomo Iwao
  • 学会等名: 23rd International Congress on Heterocyclic Chemistry (ICHC 2011)
  • 発表場所: Glasgow (Scotland)
  • 年月日: 20110731-0804
• [学会発表] N-ベンゼンスルホニル-4-ブロモ-2-リチオピロールの任意の2位および5位選択的求電子置換反応 (2011)
  • 著者名/発表者名: 福田 勉, 岩尾正倫
  • 学会等名: 日本化学会第91春季年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110326-0329
• [学会発表] 抗がん性海洋天然物ラメラリンD類縁体の合成と構造活性相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南條佑介, 太田 剛, 福田 勉, 石橋郁人, 岩尾正倫
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20101117-19
• [学会発表] 光学活性ラメラリン N 誘導体の合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 糸山諒介, 福田 勉, 岩尾正倫
  • 学会等名: 第40回複素環化学討論会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20101014-16
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.cms.nagasaki-u.ac.jp/lab/tennen/
• [産業財産権] 抗癌活性物質 (2012)
  • 発明者名: 岩尾正倫, 石橋郁人, 福田 勉,長谷川寛夫
  • 権利者名: 国立大学法人 長崎大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2012/50872
  • 出願年月日: 2012-01-17
  • 外国
• [産業財産権] ラメラリンサルフェート及び関連化合物の製造方法 (2012)
  • 発明者名: 岩尾正倫, 石橋郁人, 福田 勉,山口智裕
  • 権利者名: 国立大学法人 長崎大学
  • 産業財産権番号: 特許第4982842号
  • 取得年月日: 2012-07-25
  • 外国