| 研究概要 |
マウス子宮内膜において,インスリン様成長因子結合タンパク質3(IGFBP3)は,インスリン様成長因子1(IGF1)を結合し,IGF1作用を抑制制御すると考えられている。本研究は,マウス子宮内膜におけるIGFBP3の生理的役割を解明することを目的とした。
1.IGF1遺伝子の発現制御機構の解析 ルシフェラーゼ遺伝子を用いるレポーター解析によりマウスIGF1遺伝子プロモーターの機能解析により最小プロモーターの候補領域を特定できたので,ゲルシフト解析により子宮細胞核タンパク質結合部域を決定した。
IGF1遺伝子発現は,エストロゲン受容体αにより促進される一方,エストロゲン受容体βは抑制作用をもつか,または発現制御には関与しないことが示唆された。
2.IGFBP3遺伝子の発現の解析マウス子宮内膜間質細胞において,IGFBP3遺伝子発現は,transforming growth factor(TGFβ)1,TGFβ2により抑制されることを明らかにした。TGFβ1,TGFβ2は,子宮内膜間質細胞のDNA合成を促進するが,これはTGFβ1,TGFβ2の直接作用とともに,IGFBP3発現抑制による間接作用に由来することが示唆された。
3.IGFBP3分解作用の解析 セリンプロテアーゼのKallikrein(Klk)1は,IGFBP3を分解するといわれている。子宮内膜においてエストロゲンによりKlk1発現は増加するので,Klk1によるIGFBP3分解が促進されると考えられる。Estradiol17b処理をうけた子宮内膜間質細胞において,Klk1発現が増加することは明らかになったが,IGFBP3の明瞭な分解促進は認められなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
IGFIとIGFBP3の遺伝発現調節機構の解析を重点的に実施する。IGF1のプロモーター解析に問題はないので,IGFBP3のプロモーターの機能解析も同様な観点から解析し,エストロゲン受容体の役割について調べていく。子宮内膜細胞におけるKlk1によるIGFBP3の分解を解明していく。そのために,高感度のIGFBP3の検出系を構築していく。さらに,転写因子Runx3のノックアウトマウスでは,子宮が退化しているので,Runx3とIGF1,IGFBP3発現との関連をあらたに解析していく。
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