| 研究概要 |
α2,3-シアル酸転移酵素遺伝子欠損（ST3Gal IV-KO）マウスは，てんかん刺激に非応答であり，てんかん発作を発症しない。また，うつ病や不安障害等の神経精神症状を示す。本研究の目的は，この遺伝子欠損マウス脳から，てんかん～不安障害・睡眠障害に関わる分子を同定することであった。まず，ST3Gal IVによりシアル酸修飾を受ける糖鎖構造を持つ候補分子を探索した。正常な雌マウスは，分娩前日より卵胞刺激ホルモン(FSH)の分泌が亢進し，分娩後12-20時間で排卵し，雄に出会うと妊娠する（後分娩発情）。ST3Gal IV-KO マウスの雌は性周期が不順であると共に，周産期分娩異常を示し，後分娩発情に先立つFSHの分泌は全くおこらない。ヒトで不安障害とFSHの分泌量との関連性が示唆されており，治療後にFSH分泌量の増加が見られる。この卵胞刺激ホルモンが，ST3Gal IVによりシアル酸修飾を受けている可能性があり，不安障害に関わる可能性が示唆された。
一方，てんかんモデルマウスと本遺伝子欠損マウス脳の間で，発現の逆転を示す分子を見つける事に成功した。その分子は，成長ホルモンと脂質代謝関連酵素Aであった。そこで，脂肪酸組成の異なる油脂（トリグリセリド）を与えたマウスを用いて，オープンフィールド試験と恐怖条件付け試験を実施したところ，α2,3-シアル酸転移酵素遺伝子欠損マウスは，n-3系の多価不飽和脂肪酸油脂の摂食により，探索行動の低下と文脈的恐怖記憶の強化を示した。この結果は，てんかんや不安障害の発症に脳内の脂質代謝が関与し，その原因候補として脂質代謝関連酵素Aが関連している可能性がある。
本研究課題の遂行により，少なくとも二つのてんかん～不安障害・睡眠障害に関わる分子の探索に成功した。今後，これら分子の作用について検討する道筋をつけることができた。
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