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2012 年度 実績報告書

ACAT2選択的阻害剤pyripyropeneAの全合成および創薬研究

研究課題

研究課題/領域番号 22590011
研究機関北里大学

研究代表者

長光 亨  北里大学, 薬学部, 教授 (90300756)

研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワードpyripyropene A / ACAT2 / ACAT2阻害剤 / 全合成 / 構造活性相関研究 / 創薬研究
研究概要

高脂血症治療薬の新たなターゲットの一つとしてACAT2が注目されており、北里研究所で発見されていたpyripyropene A(1)が近年再評価された結果、そのACAT2を高選択的に阻害する唯一の化合物であることが明らかとなった。研究代表者は1をリード化合物とした新規抗高脂血症薬の創製研究を既に進めており、現在までにin vitroの段階ではあるが1を凌駕する高選択的でかつ強力なACAT2阻害剤の開発に成功し、近々動物実験を開始する予定となっている。そこで研究代表者は、今後の創薬研究を進める上で様々な理由から必要とされる1より直接導くことのできない種々の新規誘導体の合成に対応可能な応用性の高い全合成経路の確立を目指し、研究に着手した。その結果、安価な(R)-carvoneを出発原料として、Ti(III)を用いたラジカル環化反応を経て、立体選択的にA環を形成した後、種々の官能基変換を経て、B環を構築した。続いて上記アルデヒドに対するアセト酢酸誘導体由来のGrignard試薬との付加反応、酸化、加溶媒分解、分子内環化反応を経てC環を形成し、既知の重要中間体の合成に成功した。最後に当研究室で確立されていた合成法に従い、1の全合成を達成した。続いて本合成経路を応用して、天然の1からは導くことの出来ない、構造簡素化体の合成に着手し、現在までに4種ほどの新規誘導体の合成に成功している。これにより、新たな興味深い構造活性相関に関する知見を得ることにも成功している。今後もより優れた誘導体の開発を進め、研究協力者との関係を密にして、更なる創薬研究を進めていく。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2013 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Synthesis and Structure-Activity Relationship of Pyripyropene A Derivatives as Potent and Selective Acyl-CoA:cholesterol Acyltransferase 2 (ACAT2) Inhibitors: Part 22013

    • 著者名/発表者名
      Ohtawa Masaki
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 23 ページ: 2659-2662

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2013.02.088

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and Structure-Activity Relationship of Pyripyropene A Derivatives as Potent and Selective Acyl-CoA:cholesterol Acyltransferase 2 (ACAT2) Inhibitors: Part 12013

    • 著者名/発表者名
      Ohtawa Masaki
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 23 ページ: 1285-1287

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2012.12.099

    • 査読あり
  • [学会発表] Total synthesis of pyripyropene A

    • 著者名/発表者名
      Nagamitsu Tohru
    • 学会等名
      13th Tetrahedron Symposium–Asia Edition
    • 発表場所
      Taipei, Taiwan
  • [学会発表] Structure-activity relationship of new pyripyropene A derivatives, inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltranferase 2

    • 著者名/発表者名
      Ohtawa Masaki(Nagamitsu Tohru)
    • 学会等名
      13th Tetrahedron Symposium–Asia Edition
    • 発表場所
      Taipei, Taiwan
  • [学会発表] ACAT2選択的阻害剤pyripyropene Aの全合成および創薬研究

    • 著者名/発表者名
      大多和正樹(長光 亨)
    • 学会等名
      第30回白金シンポジウム
    • 発表場所
      東京
  • [学会発表] ACAT2選択的阻害剤pyripyropene A構造簡略型誘導体の合成研究

    • 著者名/発表者名
      寺山富明(長光 亨)
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      横浜
  • [備考] 北里大学薬学部/北里大学大学院薬学研究科 薬品製造化学教室

    • URL

      http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/orgsynth/saito/TOP_PAGE.html

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公開日: 2014-07-24  

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