天然物合成を基盤とするエピジェネティクスを指向した構造活性相関研究

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590034
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 濱島 義隆 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (40333900)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 天然物合成 / エピジェネティクス / ヒストンメチル化 / 構造活性相関 / Chaetocin / ジスルフィド結合

研究概要

遺伝子の発現制御機構の異常は, ガンなどの疾病と密接に関与している。我々は, 新しい創薬標的として, DNAの構造を規定するヒストンのメチル化による制御機構に興味を持ち, 研究を行っている。本研究では, ヒストンメチル化酵素阻害活性を有する天然物 (+)-Chaetocin の化学合成法を開発し, さまざまな誘導体合成へと展開した。その結果, ガン細胞において過剰発現が認められているヒストンメチル化酵素G9aに対して, 強い阻害活性を有する新規化合物の創成に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Epidithiodiketopiperazine as a pharmacophore for protein lysine methyltransferase G9a inhibitors: Reducing cytotoxicity by structural simplification (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Fujishiro, K. Dodo, E. Iwasa, Y. Sohtome, Y. Hamashima, A. Ito, M. Yoshida, M. Sodeoka
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 23巻 ページ: 733-736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Activities of Chaetocin and its Derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Sodeoka, K. Dodo, Y. Teng, K. Iuchi, Y. Hamashima, E. Iwasa, S. Fujishiro
  • 雑誌名: Pure Appl. Chem 巻: 84巻 ページ: 1369-1378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epipolythiodiketopiperazine Alkaloids: Total Syntheses and Biological Activities (2011)
  • 著者名/発表者名: E. Iwasa, Y. Hamashima, M. Sodeoka
  • 雑誌名: Israel J. Chem. 巻: 51巻 ページ: 420-433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total syntheses of chaetocin and ent-chaetocin (2011)
  • 著者名/発表者名: E. Iwasa, S. Fujishiro, Y. Hamashima, M. Sodeoka
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 67巻 ページ: 6587-6599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of (+)-Chaetocin and its Analogs: Their Histone Methyltransferase G9a Inhibitory Activity (2010)
  • 著者名/発表者名: E. Iwasa, Y. Hamashima, S. Fujishiro, E. Higuchi, A. Ito, M. Yoshida, M. Sodeoka
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 132巻 ページ: 4078-4079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unnatural enantiomer of chaetocin shows strong apoptosis-inducing activity through caspase-8/caspase-3 activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Teng, K. Iuchi, E. Iwasa, S. Fujishiro, K. Dodo,Y. Hamashima, M. Sodeoka
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 20巻 ページ: 5085-5088
  • 査読あり
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素阻害剤Chaetocinの類縁体合成と構造活性相関研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤城信哉, 岩佐江梨子, 滕玉鴎, 五月女宜裕, どど孝介, 濱島義隆, 樋口瑛介, 伊藤昭博, 吉田稔, 袖岡幹子
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] Synthesis of (+)-Chaetocin and Its Analogues: Investigation of Their Histone Methyltransferase Inhibitory Activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Hamashima, E. Iwasa, S. Fujishiro, E. Higuchi, A. Ito, M. Yoshida, M. Sodeoka
  • 学会等名: AIMECS11
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] Total synthesis of (+)-Chaetocin and its analogs: Their structure-activity relationship studies for histone methyltransferaseG9a inhibitory activity (2010)
  • 著者名/発表者名: E. Iwasa, Y. Hamashima, S. Fujishiro, E.Higuchi, A. Ito, M. Yoshida, M. Sodeoka
  • 学会等名: Pacifichem 2010
  • 発表場所: Hawaii (USA)
  • 年月日: 20101215-20
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素阻害剤 Chaetocin の構造活性相関研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤城信哉, 岩佐江梨子, 濱島義隆, 樋口瑛介, 伊藤昭博, 吉田稔, 袖岡幹子
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20101117-19
• [学会発表] Syntheses of (+)-chaetocin and its analogues and their histone methyltransferase inhibitory activity (2010)
  • 著者名/発表者名: E. Iwasa, Y. Hamashima, S. Fujishiro, E. Higuchi, A. Ito, M. Yoshida, M. Sodeoka
  • 学会等名: RIKEN Symposium on 2010 RIKEN Chemical Biology International Symposium
  • 発表場所: 和光
  • 年月日: 20101026-27
• [学会発表] ヒストンメチル化阻害剤 (+)-Chaetocin および類縁体の合成と構造活性相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 濱島義隆, 岩佐江梨子, 藤城信哉, 樋口瑛介, 伊藤昭博, 吉田稔, 袖岡幹子
  • 学会等名: 第52回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20100929-10001
• [学会発表] ヒストンメチル化阻害剤 (+)-Chaetocin および類縁体の合成と構造活性相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩佐江梨子, 濱島義隆, 藤城信哉, 樋口瑛介, 伊藤昭博, 吉田稔, 袖岡幹子
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第五回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100518-19
• [学会発表] ヒストンメチル化阻害剤 (+)-Chaetocin および類縁体の合成と構造活性相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 濱島義隆, 岩佐江梨子, 藤城信哉, 樋口瑛介, 伊藤昭博, 吉田稔, 袖岡幹子
  • 学会等名: 第9回新規素材探索研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-06-11
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/r-world/research/lab/wako/organic/index.html