研究課題
金属イオンは、核酸の塩基間または塩基対間に組み込み多様な構造を導入でき、また、リン酸基のカウンターイオンとして安定化および構造変化を誘導する。金属種として、生体内金属である、鉄イオンと亜鉛イオン、さらにヒトでの必須性が認められおり、赤外線を透過させる光学素子でもあるセレン化亜鉛(ZnSe)としてのカルコゲン元素セレン(Se)を念頭にした。Helicobacter pylori neutrophil activating protein(HP-NAP)は球形の殻状構造の多量体を形成し、中腔内部の溶媒域に鉄イオンを貯蔵する。また、核酸の抗酸化作用を有することから、これを治療薬としての核酸分子、金属イオンの標的部位へのDDS蛋白担体の機能をもたせる基礎研究として、X線結晶学的アプローチを進めた。この医療面への応用を考えて、様々な金属種の配位様式の特徴および他薬剤との併用での応用を計画した。今年度はFeだけでなく、ZnおよびCdなどの二価イオンについても、金属を含まないアポ結晶を利用した多様な金属挿入結晶を得て、放射光施設(PF)にて回折強度データを収集し解析した。金属イオンの取り込み、放出に関与する細孔(ポア)について、金属種特異性などを明らかし、核酸分子の取り込み(包接化)と標的部位でのpHおよび金属イオン環境に応答した薬物(核酸)放出および活性体構造構築の戦略の基礎構造基盤を検討した。テロメア核酸では、K,NaイオンがG-カルテット間中央に組み込まれ、金属種によって多様な構造変化することが知られている。これに着目した酵素作用阻害による制癌剤の薬物設計を計画した。さらに金属とジケト類との配位様式を念頭にした関連タンパク質の立体構造に基づく薬物設計を行った。
2: おおむね順調に進展している
金属イオン環境に応答するDDSの蛋白質多量体の担体機能の金属ドーピング様式の構造基盤は、結晶学的な解析が可能な解析系が確立したことより、核酸分子の包接、放出機構のスイッチパーツ機能の創製の基盤研究に移行できる可能性が見いだせた。金属を塩基および塩基対間に導入するスウッチ機能の探索は、薬物設計を念頭とした塩基配列の網羅的探索では新たに溶解度などの問題点が明らかになった。
DDS蛋白担体が有すべき機能に、核酸分子の取り込み(包接化)と標的部位でのpHおよび金属イオン環境に応答した薬物(核酸)放出がある。これは担体蛋白の多量体形成能の制御でもある。多量体構造の安定化、崩壊を行うために、アルギニンなどの添加を含めた調製法の検討を行う。DDS蛋白の核酸分子に対する保護機能は球状多量体の外殻表面にあるので、この機能の有効利用が模索できる構造基盤を明らかにする。
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