シクロオキシゲナーゼ阻害非依存的なインドメタシンの新たな作用機序の解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590079
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 藤野 裕道 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (40401004)
• 連携研究者: 村山 俊彦 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90174317)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 薬理学・細胞情報伝達学

研究概要

本研究はインドメタシンのシクロオキシゲナーゼ阻害非依存的作用としてのアラキドン酸の細胞への取り込み抑制機構の解明を目的としてスタートした。本研究において、ヒト結腸癌細胞におけるアラキドン酸取り込み抑制機構メカニズム、ヒトEP2受容体のアンタゴニスト様作用の存在を明らかとした。さらに、ヒト肺癌細胞株では上皮-間葉転換を誘発することを明らかとした。またマウス脂肪細胞株ではトリグリセリドの合成を抑える可能性を示唆した。さらにインドメタシン類似インドール新規化合物による癌細胞への作用の検討を開始したことから、本研究により得られた知見はさらに発展させて行けると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Indomethacin antagonizes EP2 prostanoid receptor activation in LS174T human colon cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikawa Y, Fujino H, Otake S, Murayama T
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 680 ページ: 16-21
  • DOI: DOI:10.1016/j.ejphar.2012.01.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] 藤野裕道、村山俊彦 (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Yasufuku K, Makiyama T, Matsumoto I, Fujino H, Murayama T
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 137 ページ: 177-181
  • DOI: DOI:10.1254/fpj.137.177.
• [雑誌論文] Indomethacin induces cellular morphological change and migration via epithelial-mesenchymal transition in A549 human lung cancer cells: a novel cyclooxygenase-inhibition-independent effect (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Fujino H, Oyama S, Kawashima T, Murayama T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 82 ページ: 1781-1791
  • DOI: DOI10.1016/j.bcp.2011.07.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] インドメタシンの新たな抗がん機構の解明: (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤野 裕道、村山俊彦
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 137 ページ: 177-181
  • DOI: DOI:10.1254/fpj.137.177.
• [雑誌論文] Prostaglanidn E_2 regulates cellular migration via induction of vascular endothelial growth factor receptor-1 in HCA-7 human colon cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujino H, Toyomura K, Chen XB, Regan JW, Murayama T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 81 ページ: 379-387
  • DOI: DOI:10.1016/j.bcp.2010.11.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in uptake of arachidonic acid by indomethacin in LS174T human colon cancer cells: a novel cyclooxygenase-2-inhibition-independent effect (2010)
  • 著者名/発表者名: Orido T, Fujino H, Kawashima T, Murayama T
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 494 ページ: 78-85
  • DOI: DOI:10.1016/j.abb.2009.11.025.
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト結腸癌HCA-7細胞においてEP4受容体はGαiタンパク質を介してcyclooxygenase-2発現を亢進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤野裕道、吉田憲司、大竹翔、清良尚史、ReganJW、村山俊彦
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] 村より得られた知見を、今後さらに発展させ、例山俊彦ヒト結腸癌HCA-7細胞における低酸素えばインドメタシンをリードドラッグとするCOX阻害作用以外の作用を主作用としたドラッグデザインの開発に繋げて行けるのではないかと考えている。誘導因子-1αの役割の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大竹翔、藤野裕道、吉田憲司、ReganJW
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] 新規インドール化合物AWT-489のDPプロスタノイド受容体アンタゴニスト作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大山聡美、藤野裕道、阿波田篤子、荒井孝義、村山俊彦
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] ヒト肺癌A549細胞株においてインドメタシンは上皮間葉転換を誘導し細胞形態変化および細胞移動を引き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤野裕道、加藤知子、大山聡美、川島辰男、村山俊彦
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌)
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] インドメタシンによるシクロオキシゲナーゼ阻害非依存的なプロスタグランジンE2刺激由来cAMP産生抑制作用メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井川裕太、藤野裕道、村山俊彦
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20120314-16
• [学会発表] ヒト結腸癌HCA-7細胞においてプロスタグランジンE2はI型血管内皮細胞増殖因子受容体発現を亢進することで細胞遊走を引き起こす (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤野裕道、豊村香織、ChenX、ReganJW、村山俊彦
  • 学会等名: 日本薬学会第131会年会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡(静岡)
  • 年月日: 20110328-31
• [学会発表] インドメタシンの新たな抗癌機構の解明:シクロオキシゲナーゼ阻害非依存的作用の探究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤野裕道、織戸貴史、中村浩之、川島辰男、村山俊彦
  • 学会等名: 第9回生命科学研究会
  • 発表場所: オークラホテルフロンティアつくば(筑波)
  • 年月日: 20100625-26
• [図書] Assessment of constitutive activity in E-type prostanoid receptors (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujino H, Murayama T, Regan JW
  • 総ページ数: 95-107
  • 出版者: Elsevier Inc. Methods Enzymol