研究課題
神経突起やシナプスの形態(かたち)におけるアクチン結合分子の役割が注目されている一方で、転写因子で駆動される遺伝子発現がその一端を担っていることは否定できない。我々は、アクチン結合ドメインを持つserum response factor(SRF)転写活性化因子であるmegakaryoblastic leukemia(MKL)に着目し、神経細胞におけるMKLの機能解析に取組んでいる。本研究では、脳由来神経栄養因子BDNFがMKLの上流に位置する細胞外リガンドである可能性やその標的遺伝子を探るため、以下のような検討を行った。まず、大脳皮質ニューロンにBDNF刺激を行ったところ、主にリン酸化によると考えられるMKLの修飾が起こっていることが明らかとなった。また、そのリン酸化はERKMAPキナーゼの活性に依存していることが示唆された。そこで、ERKリン酸化予想部位に変異を導入し、その変異体の機能を解析したところ、ひとつのリン酸化部位が転写活性化と神経形態に重要であることを示唆する結果を得た。また、BDNFによって誘導される遺伝子としてactivity-regulated cytoskeleton-associated protein(Arc)に着目したところ、Arc遺伝子プロモーターに存在するCREB.MEF2,SRF結合配列がBDNFで活性化されるシスエレメントとして重要であることを示した。また、ドミナントネガティブMKL変異体がBDNF誘導性Arc遺伝子プロモーター活性化を顕著に抑制することを見いだした。
すべて 2010
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