脳アストロサイトのカリウム緩衝機能に着目したてんかん病態研究

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590092
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 大阪薬科大学
• 研究代表者: 大野 行弘 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (00432534)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 薬理学

研究概要

脳アストロサイトのカリウム緩衝機能に着目し、本機能を仲介するアストロサイト内向き整流性カリウムチャネルKir4.1の"てんかん病態"における発現変動を、各種の動物モデルを用いて解析した。その結果、大脳辺縁系(扁桃核、梨状葉など)におけるKir4.1チャネルの発現低下が全般性強直間代発作の発現に深く関与することが明らかとなった。さらに、キンドリング(燃え上がり現象)モデル等を用いた検討から、大脳辺縁系のKir4.1チャネルが、てんかん原性(発作の発症・進展)に対して抑制的な制御調節をしていることが示唆された。本研究の成果は、アストロサイトKir4.1チャネルが新たなてんかん治療標的分子として有望であることを示す。

研究成果

• [雑誌論文] Expressional analysis of the astrocytic Kir4.1 channel in a pilocarpine-induced temporal lobe epilepsy model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nagao, Yuya. Harada, Takahiro Mukai,Saki Shimizu, Aoi Okuda, Megumi Fujimoto,Asuka Ono, Yoshihisa Sakagami,Yukihiro
  • 雑誌名: Front. Cell. Neurosci. 巻: 7 ページ: 104
  • DOI: DOI: 10.3389/fncel.2013.00104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expressionalanalysis of inwardly rectifying Kir4.1 channels inNoda epileptic rat (NER) (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuya Harada, Yuki Nagao, Saki Shimizu,Tadao Serikawa, Ryo Terada, Megumi Fujimoto,Aoi Okuda, Takahiro Mukai, Masashi Sasa,Yoshihisa Kurachi, Yukihiro Ohno
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1517 ページ: 141-149
  • DOI: DOI: 10.1016/j.brainres.2013.04.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kindling-associated SV2A expre-ssion in hilar GABAergic interneurons of themouse dentate gyrus (2012)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Ohno, Tokahiro. Okumura, Ryo. Terada, Shizuka Ishihara, Tadao Serikawa,asashi .Sasa
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 巻: 510 ページ: 93-98
  • DOI: DOI: 10.1016/j.neulet.2012.01.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scn1a missense mutation causeslimbic hyperexcitability and vulnerability toexperimental febrile seizures (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Ohno, Shizuka Ishihara, TomojiMashimo, Nobumasa Sofue, Takuji Imaoku, SakiShimizu, Toshiko Tsurumi, Masashi Sasa, TadaoSerikawa
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis 巻: 41 ページ: 261-269
  • DOI: DOI: 10.1016/j.nbd.2010.09.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scn1a missense mutation impairsGABA receptor-mediated synaptic transmissionin the rat hippocampus (2010)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Ohno, Nobumasa Sofue, ShizukaIshihara, Tomoji Mashimo, Masashi Sasa, TadaoSerikawa
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res.Commun 巻: 400 ページ: 117-122
  • DOI: DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.08.021.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serotonergic modulationof absence-like seizures in Groggy rats: A novelrat model of absence epilepsy (2010)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Ohno, Nobumasa Sofue, TakujiImaoku, Eri Morishita, Kenta Kumafuji, MasashiSasa, Tadao Serikawa
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 114 ページ: 99 -105
  • DOI: DOI: http://dx.doi.org/10.1254/jphs.10156FP
  • 査読あり
• [学会発表] アストロサイトの空間的カリウム緩衝機能とてんかん病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野行弘
  • 学会等名: 第47回日本てんかん学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 20131011-12
• [学会発表] 内向き整流性カリウムチャネル Kir4.1 の脳内発現に対する抗てんかん薬反復投与の影響. (2013)
  • 著者名/発表者名: 長尾侑紀、向井崇浩、小野朝香、阪上嘉久、清水佐紀、大野行弘
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] LGI1 変異ラット音刺激誘発けいれんモデルにおける c-Fos 免疫染色による解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 麓 直浩、真下知士、増井 淳、水口裕登、南本翔子、石田紗恵子、池田昭夫、高橋良輔、大野行弘、芹川忠夫
  • 学会等名: 第116回関西実験動物研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121018-20
• [学会発表] アストロサイト内向き整流性カリウムチャネル Kir4.1 のけいれん病態における発現変化 -NER (Noda epileptic rat)を用いた検討- (2012)
  • 著者名/発表者名: 長尾侑紀、原田悠耶、向井崇浩、奥田 葵、藤本恵、清水佐紀、河合悦子、芹川忠夫、笹征史、大野行弘
  • 学会等名: 第39回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20120717-19
• [学会発表] Pathophysiological alterations ofsynaptic vesicle protein 2A (SV2A) in Groggy rat,a rat model of absence seizure (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Okumura 、 Shizuka Ishihara, RyoTerada, Chie Tomita, Ryosuke Kitaya, KentaroTokutome, Tomoya Tanaka, Saki Shimizu,Yoshiko Kawai, Tadao Serikawa, Masashi Sasa,Yukihiro Ohno
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120614-16
• [学会発表] Increases in astrocyticKir4.1 channel expression by antiepileptictreatments (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nagao, Takahiro Mukai, Aoi Okuda,Megumi Fujimoto, Asuka Ono, YoshihisaSakagami, Yuya Harada, Saki Shimizu, YoshikoKawai, Yukihiro Ohno
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120614-16
• [学会発表] Episodic ataxia type1(EA1)モデル ADMS ラットの特性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石田紗恵子、坂本 雄、西尾賢資、StephanieBaulac、桑村 充、大野行弘、滝澤明子、金子周司、芹川忠夫、真下知士
  • 学会等名: 第59回日本実験動物学会総会, 第46回日本実験動物技術者協会総会
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 20120524-26
• [学会発表] Expression analysis of astrocytic Kir4.1 channelsin pentylentetrazol-induced kindling model (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Mukai, Yuki Nagao, Asuka Ono,Yoshihisa Sakagami, Aoi Okuda, MegumiFujimoto, Saki Shimizu, Yukihiro Ohno
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120321-23
• [学会発表] Expression analysis ofastrocytic Kir4.1 channels in a rat model of temporal lobe epilepsy (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Mukai, Yuki Nagao, Yuya Harada,Aoi Okuda, Megumi Fujimoto, Asuka Ono,Yoshihisa Sakagami, Saki Shimizu, YoshikoKawai, Yukihiro Ohno
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120314-16
• [学会発表] 内向き整流性カリウムチャネル Kir4.1 発現に及ぼす各種抗てんかん薬の影響. (2012)
  • 著者名/発表者名: 阪上嘉久、長尾侑紀、向井崇浩、小野朝香、奥田 葵、藤本 恵、清水佐紀、大野行弘
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 神戸 A
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] Pentylenetetrazol キンドリングによるアストロサイト内向き整流性カリウムチャネル Kir4.1の発現変化. (2012)
  • 著者名/発表者名: 向井崇浩、長尾侑紀、小野朝香、阪上嘉久、奥田 葵、藤本 恵、清水佐紀、大野行弘
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] 全般性強直間代発作発現における扁桃核アストロサイト内向き整流性カリウムチャネル Kir4.1 の関与. (2012)
  • 著者名/発表者名: 長尾侑紀、原田悠耶、向井崇浩、奥田 葵、藤本 恵、清水佐紀、芹川忠夫、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] 欠神発作モデル Groggyラットにおけるシナプス小胞タンパク SV2Aの病態変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳留健太郎、奥村貴裕、清水佐紀、寺田 亮、北宅良祐、冨田知里、田中智也、芹川忠夫、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] LGI1 変異ラット音刺激誘発けいれんモデルにおける c-Fos 免疫染色による解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 麓 直浩、真下知士、増井 淳、水口祐登、南本翔子、石田紗恵子、池田昭夫、高橋良輔、芹川忠夫、大野行弘
  • 学会等名: 第8回日本てんかん学会近畿地方会
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] 強直-間代性発作モデルNoda epileptic rat (NER)における SV2A およびSNARE 関連タンパクの発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥村貴裕、寺田 亮、石原 靜、北宅良祐、冨田知里、徳留健太郎、田中智也、笹 征史、芹川忠夫、大野行弘
  • 学会等名: 第21回臨床精神薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111027-29
• [学会発表] Noda epileptic rat (NER)における扁桃核アストロサイト Kir4.1 チャネルの発現低下 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長尾侑紀、原田悠耶、奥田 葵、藤本 恵、向井崇浩、小野朝香、阪上嘉久、芹川忠夫、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 第21回臨床精神薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111027-29
• [学会発表] Pilocarpine 誘発側頭葉てんかんモデルにおける内向き整流性カリウム(Kir)チャネルの発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤本 恵、原田悠耶、長尾侑紀、奥田 葵、向井崇浩、小野朝香、阪上嘉久、大野行弘
  • 学会等名: 第21回臨床精神薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111027-29
• [学会発表] 強直-間代性発作モデル NER における SV2A および SNARE 関連タンパクの発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥村貴裕、寺田 亮、石原 靜、原田悠耶、北宅良祐、冨田知里、芹川忠夫、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 日本薬学会第131 年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110328-31
• [学会発表] Noda epileptic rat (NER) における内向き整流性カリウムチャネル Kir4.1 の脳内発現変動 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長尾侑紀、原田悠耶、奥田 葵、藤本 恵、清水佐紀、芹川忠夫、熊藤健太、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 日本薬学会第131 年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110328-31
• [学会発表] Expressionalanalysis of astroglial Kir4.1 channels in NER, arat model of generalized tonic-clonic seizure (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nagao, Yuya Harada, Saki Shimizu, AoiOkuda, Megumi Fujimoto, Tadao Serikawa,Masashi Sasa, Yukihiro Ohno
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110322-24
• [学会発表] Expressional analysis of SV2A and SNARE-related proteins in Groggy rats, a novel absence-like epilepsy model (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Okumura, Ryo Terada, Nobumasa Sofue, Shizuka Ishihara, Tadao Serikawa,Masashi Sasa, Yukihiro Ohno
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110322-24
• [学会発表] 内向き整流性カリウム(Kir)チャネルのてんかん病態における発現解析:ピロカルピン誘発側頭葉てんかんモデルを用いた検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小野朝香、原田悠耶、長尾侑紀、藤本 恵、奥田 葵、向井崇浩、阪上嘉久、河合悦子、大野行弘
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] 抗てんかん薬評価系に求められるパラダイムシフト-ゴールド・スタンダードの意義と限界- (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野行弘
  • 学会等名: 第45回日本てんかん学会シンポジウム
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2011-10-07
• [学会発表] 欠神発作モデル Groggy ラットにおけるSV2A および SNARE 関連タンパクの発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥村貴裕、寺田 亮、石原 靜、冨田知里、北宅良祐、芹川忠夫、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] Pilocarpine 誘発側頭葉てんかんモデルにおけるアストロサイト Kir4.1 チャネルの発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥田 葵、長尾侑紀、原田悠耶、藤本恵、大野行弘
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] 全般性強直-間代発作モデル Noda epileptic ratにおけるアストロサイト Kir4.1 チャンネルの病態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長尾侑紀、原田悠耶、奥田 葵、藤本 恵、芹川忠夫、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 第7回日本てんかん学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] てんかんモデル Noda epileptic rat(NER)におけるアストロサイト内向き整流性カリウムチャネルKir4.1 の発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長尾侑紀、原田悠耶、奥田 葵、藤本 恵、芹川忠夫、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 第119回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] Pharmacological analysis of thehyperthermia-induced seizure-susceptible (Hiss)rats, a novel rat model of febrile seizure (2010)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Ohno, Shizuka Ishihara, NobumasaSofue, Tomoji Mashimo, Masashi Sasa, TadaoSerikawa
  • 学会等名: The18th International Workshop on Genetic Systemsin the Rat
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20101130-1203
• [学会発表] Immunohistochemical studies in Noda epileptic rat (NER): Exploring the seizure foci by brain mapping of c-Fos protein expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuya Harada, Saki Shimizu, Shizuka Ishihara,Kenta Kumafuji, Tadao Serikawa, Masashi Sasa,Yukihiro Ohno
  • 学会等名: The 18th International Workshop on Genetic Systems in the Rat
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20101130-1203
• [学会発表] Kyoto epileptic rat (KER): A novel rat model of KCNA1 disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ishida, Tomoji Mashimo, T. Nishio,Yukihiro Ohno, Y. Sakamoto, S. Kaneko, Tadao Serikawa
  • 学会等名: The 18th International Workshop on Genetic Systems in the Rat
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20101130-1203
• [学会発表] Pentylenetetrazole キンドリングによる海馬シナプス小胞タンパク SV2A の発現上昇 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥村貴裕、石原 靜、寺田 亮、祖父江伸匡 、芹川忠夫、笹 征 史 、大野行弘
  • 学会等名: 第20回日本臨床精神神経薬理学会・第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20100915-17
• [学会発表] 強直-間代発作モデルNER ラットにおける内向き整流性カリウムチャネルの発現解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田 悠耶、清水 佐紀、芹川 忠夫、熊藤 健太、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 第20回日本臨床精神神経薬理学会・第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20100915-17
• [学会発表] 欠神発作モデルGroggyラットにおけるシナプス小胞タンパク2A(SV2A)の発現解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 寺田 亮、祖父江 伸匡、石原 靜、芹川忠夫、笹 征史、大野行弘
  • 学会等名: 第20回日本臨床精神神経薬理学会・第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20100915-17
• [学会発表] Naチャネルにミスセンス変異を有する Hiss ラットにおける海馬 GABA ニューロンの機能異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野行弘、祖父江伸匡、石原 靜、真下知士、笹 征史、芹川忠夫
  • 学会等名: 第20回日本臨床精神神経薬理学会・第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20100915-17
• [学会発表] Pentylenetetrazole キンドリングによる海馬歯状回門部 GABA ニューロンにおけるシナプス小胞タンパク SV2A の発現上昇 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥村貴裕、寺田 亮、石原 靜、大野行弘
  • 学会等名: 第118回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-11-19
• [備考]
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/yakuhinsayou.html