イミノ糖C-グリコシドミミックの創製を基盤とする創薬科学研究

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590104
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東北薬科大学
• 研究代表者: 高畑 廣紀 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (00109109)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: イミノ糖 / α-グリコシダーゼ阻害剤 / 糖尿病 / L型糖

研究概要

C1位にアルキル基が置換したフラノース型イミノ糖の触媒的不斉合成法を開発し、α-1-C-alkyl-arabinofuranoseの両エナンチオマーを合成したので、α一グリコシダーゼ阻害活性を行ったところ、意外にもより強い酵素阻害活性を示すのはD型ではなくL型誘導体であることを見出した。特に、η-ブチル基をもつL型アラビノイミノフラノース誘導体は,ラットの小腸由来のα-グリコシダーゼ阻害活性において、既存の臨床薬acarbose、voglibose、migilitolと同等以上、特にスクラーゼに対しては一桁以上の強力な阻害活性を示した。本化合物は、より低濃度で高血糖を抑えるとともに、副作用発生リスクの少ない次世代型食後過血糖改善薬となりうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 低分子生体成分ミミック体の 創出を基盤とする創薬化学研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高畑廣紀
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 135 ページ: 575-585
  • URL: http://dx.doi.org/10.1248/yakushi.13-00054
  • 査読あり
• [雑誌論文] a-1-C-Buty1-1,4-dideoxy-1,4-imino-L-arabinit of as a Second- Generation Iminosugar-Based Oral a-Glucosidase Inhibitor for Improving Postprandial Hyperglycemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato, A.; Hayashi, E.; Miyauchi, S.; Adachi, I.; Imahori, T.; Natori, Y.; Yoshimura, Y.; Nash, R. J.; Shimaoka, H.; Nakagome, I.; Koseki, J.; Hirono, S.; Takahata, H
  • 雑誌名: J. Med. Chem. Cz4 巻: 55 ページ: 10347-10362
  • DOI: doi:10.1021/im301304e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 1-Alkyl-2-deoxyiminofuranoses via The Iridium- catalyzed Intramolecular Cyclization of an Allylic Carbonate (2012)
  • 著者名/発表者名: Natori, Y.; Kikuchi, S.; Yuichi, Y.; Kato, A.; Adachi, I.; Takahata, H. Asymmetric
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 86 ページ: 1401-1417.
  • DOI: doi:10.3987/COM-12-S(N)99
  • 査読あり
• [雑誌論文] The synthesis and biological evaluation of 1-C-alkyl-L-arabinoiminofuranoses, a novel class of a -glucosidase inhibitors novel class of a -glucosidase inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Natori, Y.; Imahori, T.; Murakami, Natori, Y.; Imahori, T.; Murakami, K.; Yoshimura, Y.; Nakagawa, S.; Kato, A.; Adachi, I.; Takahata, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 21 ページ: 738-741
  • 査読あり
• [学会発表] α-1-C-アルキル-D-アラビノイミノ糖誘導体の触媒的不斉合成とその生物活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邉靖香、佐久間俊嘉、名取良浩、吉村祐一、佐藤香純、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] 1-C-n-ブチル-L-イミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐久間俊嘉,渡邉はるか,名取良浩,吉村祐一,中川進平,加藤敦,足立伊佐雄,高畑廣紀
  • 学会等名: 本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] Cl位に4-アリールブチル基を導入したL-アラビノイミノ糖誘導体の不斉合成と生物活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩,今堀龍志,吉村祐一,島田陽介,加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について(第2報) (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、林恵利奈、足立伊佐雄、今堀龍志、名取良浩、吉村祐一、島岡秀行、中込泉,小関準、広野修一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会、本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について(第1報) (2013)
  • 著者名/発表者名: 足立伊佐雄、加藤敦、林恵利奈、中川進平、名取良浩、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会、本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] Synthesis of 1-C-Substituted-L-arabinoiminofuranoses and Evaluation of Biological Activities as Novel Class of a-Glucosidase Inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Natori, Y.; Yoshimura, Y.; Kato, A.; Adachi, I.; Hirono, S.; Takahata, H
  • 学会等名: 13th Tetrahedron Symposium Asia Edition
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2012-11-30
• [学会発表] Cl位に4-アリールブチル基を組み込んだL-アラビノイミノフラノースの触媒的不斉合成と生物活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、吉村祐一、高畑廣紀、嶋田陽介、加藤敦、足立伊佐雄
  • 学会等名: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 年月日: 2012-11-06
• [学会発表] L-アラビノイミノフラノースをべ-スとした食後過血糖改善薬のデザイン合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、林恵利奈、中川進平、足立伊佐雄、中込泉、小関準、広野修一、名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 第31回糖質学会年会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] The Synthesis of 1-C-Alkyl-L- arabinoiminofuranoses as Novel Class of a-Glucosidase Inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Natori, Y.; Imahori, T.; Yoshimura, Y.; Takahata, H
  • 学会等名: 13th Belgian Organic Synthesis Symposium
  • 発表場所: Leuven, Belaium
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] 低分子生体成分ミミック体の創出を基盤とする創薬化学研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] lsofagomine 類のβ-glucocerebrosidaseに対する結合親和性と構造活性相関について (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、中川進平、足立伊佐雄、中込泉、 広野修一、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] イリジウム触媒的環化反応を用いたピロリジンアルカロイドの立体選択的合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊地俊輔、近藤孝洋、名取良浩、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] C1位に4一アリールブチル基を導入したL-アラビノイミノ糖誘導体の触媒的不斉合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、中川進平、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] β-Glucoserebrosidaseに対する1-N型イミノ糖の親和性と構造活性相関について (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦,小池有里子,足立伊佐雄,中込泉,広野修一,高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110300
• [学会発表] C1置換L-アラビノイミノ糖誘導体の触媒的不斉合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、中川進平、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110300
• [学会発表] Adachi,1. Docking and SAR studies of D-and L-isofagomine isomers as human(3- glucocerebrosidase inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato,A.;Miyauchi, S.;Nakagome,1.; Yoshimura, Y.;Hirono,S.;Takahara, H
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium(AIMECSII)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] Catalytic Enantioselective Synthesis and Biological Evaluation of C 1-Alkyl L-arabino- Iminofuranose Derivatives as a-Glycosidase Inhibito (2011)
  • 著者名/発表者名: Natori,Y.;lmahori,T.;Murakami,K.; Yoshimura, Y.;Nakagawa, S.;Kato,A.; Adachi, L;Takahata, H.
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium(AIMECSII)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] イリジウム触媒的環化反応を鍵工程とするピロリジン誘導体の立体選択的合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊地俊輔、名取良浩、近藤孝洋、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 第50回日本薬学会東北支部例会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] C1位アルキルL-アラビノイミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成とその生物活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、中川進平、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 第53回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] hori,T.;Yoshimura, Y.; Takahata, H. The Synthesis and Biological Evaluation of 1-C-Alkyl-L- arabinoiminofuranoses,ANovel Class of a-Glucosidase Inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Natori,Y.;lmahori,T.;Yoshimura, Y.; Takahata, H.
  • 学会等名: 22nd French- Japanese Symposium of Medicinal and Fine Chemistry
  • 発表場所: Rouen, France
  • 年月日: 2011-09-12
• [学会発表] D-およびL-isofagomine類の合成とグリコシダーゼ阻害活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、宮内沙織、中川進平、足立伊佐雄、中川泉、広野修一、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 第30回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2011-07-13
• [学会発表] 足立伊佐雄、L-アラビノース型アルキルイミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成と薬理活性評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高畑廣紀、今堀龍志、名取良浩、村上景一、吉村祐一、中川進平、加藤敦
  • 学会等名: 第36回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20101100
• [学会発表] L-アラビノース型1-アルキルイミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、村上景一、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 第49回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] Synthesis of isofagomine 21nd French-Japanese Symposium of Medicinal and Fine Chemistry (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Takahata
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100500
• [備考]
  • URL: http://www.tohoku-pharm.ac.jp/laboratory/bunsi ya/
• [産業財産権] 食後過血糖改善剤、およびピロリジン型イミノ糖またはその塩 (2010)
  • 発明者名: 加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀、今堀龍志
  • 権利者名: 富山大学
  • 産業財産権番号: JP2010/69950
  • 出願年月日: 2010-11-09
  • 外国