ＸＩＡＰアンタゴニストｉｎ ｓｉｌｉｃｏ設計による新規制がん剤リード化合物の創製

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590107
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 田沼 靖一 東京理科大学, 薬学部, 教授 (10142449)
• 研究分担者: 高澤 涼子 東京理科大学, 薬学部, 講師 (10398828)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• キーワード: 癌 / シグナル伝達 / 薬学

研究概要

本研究では，新規制がん剤開発を目指し，内在性アポトーシス抑制因子XIAPを創薬ターゲットとした阻害剤の創製を目的としている．私共は，独自に開発したin silico分子設計手法（COSMOS法）を用いて，XIAP/Smac結合部位を創薬ターゲットドメイン（Hot Spot）として，XIAP阻害剤（アンタゴニスト）となる候補ペプチドを設計し，その実測結果から最適ペプチドとしてAVPFを同定した．AVPF/XIAP相互作用について結合エネルギーのDecomposition analysisを行い，この相互作用に重要なXIAP側のアミノ酸残基（Hot amino acids）を同定した．このHot amino acidsを支点として，XIAPアンタゴニスト低分子化合物設計のためのpharmacophoreを構築し，我々が開発した結合エネルギー分布度類似評価法（Mimetics Rate (MR)法）を用いて化合物ライブラリ（約300万化合物）からスクリーニングを行った．選出された化合物群について，蛍光偏光測定を用いてXIAP-BIR3への結合能の評価を行った結果，XIAP-BIR3結合能を有する化合物ITM-017を見出すことができた．その結合様式を基にXIAP阻害剤最適化合物設計を実施したが，それらの培養がん細胞株での効果は期待されるほど強いものではなかった．平成24年度はこれを改善するために，これまでとは異なる母核構造を設計してSBDDを実施し，良好なXIAP結合様式及び細胞膜透過性が予測される新規リード化合物の設計を試みた．その結果，100μM程度のIC50を示す化合物は数種得られたが，安定した測定データを得ることができなかった．おそらく，溶解性や溶液中での存在形態が不安定であることによると推察される．

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PARP1 gene expression is downregulated by knockdown of PARG gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchiumi F、Watanabe T、 Ohta R、 Abe H、 Tanuma S
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29 ページ: 1683-1688.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHK1 cleavage in programmed cell death is intricately regulated by both caspase and non-caspase family proteases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okita N, Yoshimura M, Watanabe K, Minato S, Kudo Y, Higami Y, Tanuma S.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1830 ページ: 2204-2213
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2012.10.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage-induced CHK1 autophosphorylation at Ser296 is regulated by an intramolecular mechanism. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okita N, Minato S, Ohmi E, Tanuma S, Higami Y.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 586 ページ: 3974-3979
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.09.048.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel compound SK-1009 suppresses interleukin-6 expression through modulation of activation of nuclear factor-kappaB pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimura M, Yamamoto M, Fujii G, Takahashi M, Komiya M, Noma N, Tanuma S, Yanaka A, Mutoh M.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 35 ページ: 2186-2191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anticipation of a novel gene therapy inspired by a concept of iPS cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fumiaki Uchiumi and Sei-ichi Tanuma
  • 雑誌名: Pharmaceutica Analytica Acta 巻: 3 ページ: 1000196
  • DOI: 10.4172/2153-2435.1000196
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new protocol to discover novel anti-aging compounds (2012)
  • 著者名/発表者名: F. Uchiumi, T. Oyama, K. Ozaki, M. Fukui, H. Ogawa, Y. Sasaki, H. Tachibana, C. Fukushima, M. Fujikawa, H. Abe, S. Larsen, S. Tanuma
  • 雑誌名: Pharmaceutica Analytica Acta 巻: 3 ページ: 166
  • DOI: 10.4172/2153-2435.1000166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of thujaplicins on the promoter activities of the human SIRT1 and telomere maintenance factor encoding genes (2012)
  • 著者名/発表者名: F. Uchiumi, H. Tachibana, H. Abe, A. Yoshimori , T. Kamiya, M. Fujikawa, S. Larsen, A. Honma, S. Ebizuka, S. Tanuma.
  • 雑誌名: Pharmaceutica Analytica Acta 巻: 3 ページ: 159
  • DOI: 10.4172/2153-2435.1000159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of lignin glycosides extracted from pine cones on the human SIRT1 promoter (2012)
  • 著者名/発表者名: Fumiaki Uchiumi, Haruki Tachibana, Steven Larsen, Sei-ichi Tanuma
  • 雑誌名: Pharmaceutica Analytica Acta 巻: S8 ページ: 001
  • DOI: 10.4172/2153-2453,S8-001
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞死におけるポリ(ADP-リボシル)化の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤 侑香, 太田 諒, 阿部 英明, 藤川 誠, 高澤 涼子, 田沼 靖一
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20121214-20121216
• [学会発表] in silico 手法を用いた新規HMGB1/RAGE結合阻害剤の創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横上 菜月, 橘 晴輝, 手井 祐太, 吉森 篤史, 高澤 涼子, 藤川 誠, 田沼 靖一
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20121214-20121216
• [学会発表] Omi/HtrA2によるGSK-3β限定分解の生理的意義の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 衛藤 慎一, 西岡 隼哉, 木下 裕太朗, 藤川 誠, 高澤 涼子, 田沼 靖一
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20121214-20121216
• [学会発表] 重複GGAA及びGC-box配列を含む人工プロモーター配列の構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 秋山 良介, 谷浦 正尚, 飯嶋 努, スティーブン ラーセン, 田沼 靖一, 内海 文彰
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20121214-20121216
• [学会発表] アポトーシス制御とin silico創薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田沼靖一
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会 メルク株式会社ランチョンセミナー
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20121214-20121216
• [学会発表] p53アイソフォームΔ1stTAD-p53の機能解析と標的遺伝子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 詩織, 小関 知子, 堤 修一, 川瀬 竜也, 大出 祥子, 田沼 靖一, 油谷 浩幸, 並木 秀男, 大木 理恵子
  • 学会等名: 第３５回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20121211-20121214
• [学会発表] 癌抑制遺伝子p53を標的とした新規抗癌剤の創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水 美来, 松本 真悠子, 高木 基樹, 新家 一男, 田沼 靖一, 並木 秀雄, 大木 理恵子
  • 学会等名: 第３５回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20121211-20121214
• [学会発表] Geranylgeranylacetone (GGA)の経肛門投与はマウスにおけるDSS腸炎を軽快させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田朋美, 田沼靖一, 谷中昭典
  • 学会等名: 第40回日本潰瘍学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 20120712-20120714
• [図書] 東京理科大学坊ちゃん科学シリーズ 第4巻 生命科学がひらく未来 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田沼靖一,村上康文,秋本和憲,内海文彰
  • 総ページ数: 183
  • 出版者: 東京書籍
• [図書] 第３版 マクマリー 生物有機化学 生化学編 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今西武,上田実,大澤貫寿,奥忠武,菅原二三男,多田全宏,田沼靖一,浪越通夫,平田敏文、、藤井政幸
  • 総ページ数: 937
  • 出版者: 丸善出版
• [図書] 學鐙 夏号 特集 社会の中の科学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田拓司,横山広美,長瀧重信,安井至,田沼靖一,太田隆夫,藤島昭
  • 総ページ数: 64
  • 出版者: 丸善出版
• [図書] いのちの不思議を探そう！ 生命科学の大研究 遺伝子からips細胞、死生観まで (2012)
  • 著者名/発表者名: 田沼靖一
  • 総ページ数: 63
  • 出版者: PHP研究所