人工ペプチドによる核内レセプターアンタゴニストの創製

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590114
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 栗原 正明 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (20205206)
• 連携研究者: 出水 庸介 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部 (90389180)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: ヘリカルペプチド / 核内レセプター / コアクチベータ

研究概要

LXXLL シークエンスを持つペプチドの中に、α、α-ジ置換アミノ 酸、側鎖架橋構造を導入することで、安定なヘリックス構造を形成できるペプチドの合成を行 った。ヘリックス構造を安定化させるジ置換アミノ酸としてα-アミノイソブチル酪酸(Aib) を用いた。側鎖架橋構造を構築するユニットとしてアリル基を有するセリン誘導体を用いた。 これらのアミノ酸を含む10数種類のヘプタペプチドを設計、合成した。また、ビタミンDレ セプターとコアクチベータの結合を阻害することも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Demizu, S. Nagoya, M. Shirakawa, M. Kawamura, N. Yamagata, Y. Sato, M. Doi, M. Kurihara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 23
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X13007099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of estrogen receptor degradation inducer based on a protein knockdown strategy (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Demizu, K. Okuhira, H. Motoi, A. Ohno, T. Shoda, K. Fukuhara, H. Okuda, M. Naito, M. Kurihara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 22 ページ: 1793-1796
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformations of helical Aib peptides containinga pair of L-amino acid and D-amino acid (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Demizu, Y. Yabuki, M. Doi, Y. Sato,M. Tanaka, M. Kurihara
  • 雑誌名: J. Pept. Sci 巻: 18 ページ: 466-475
  • DOI: DOI: 10.1002/psc.2418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twisted Structure of a Cyclic Hexapeptide Containing a Combination of Alternating L-Leu-D-Leu- Aib Segments (2012)
  • 著者名/発表者名: Demizu, Y., Nagoya, S., Doi, M., Sato, Y., Tanaka, M., Kurihara, M
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 77 ページ: 9361-9365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design of a stabilized short helical peptide and its application to catalytic enantioselective epoxidation of (E)-chalcone (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagata, N., Demizu, Y., Sato, Y., Doi, M., Tanaka, M., Nagasawa, K., Okuda, H., Kurihara, M
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 52 ページ: 798-801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enantioselective epoxidation of α,β-unsaturated ketones catalyzed by stapled helical L-Leu-based peptides (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Demizu, N. Yamagata, S. Nagoya, Y. Sato, M. Doi, M. Tanaka, K. Nagasawa, H. Okuda, M. Kurihara
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 67 ページ: 6155-6165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screw-Sense Control of Helical Oligopeptides Containing Equal Amounts of l- and d-Amino Acids (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Demizu, M. Doi, M. Tanaka, H. Okuda, M. Kurihara
  • 雑誌名: Chem. Eur. J., 巻: 17 ページ: 11107 -11109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of one D-Leu residue on right-handed helical -L-Leu-Aibpeptides in the crystal state (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Demizu, M. Doi, Y. Sato, M. Tanaka, H. Okuda, M. Kurihara
  • 雑誌名: J. Pept. Sci 巻: 17 ページ: 420-426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Controlling the helical screw sense of peptides with C-terminal L-valine (2010)
  • 著者名/発表者名: Demizu, Y., Yamagata, N., Sato, Y., Doi, M., Tanaka, M., Okuda, H., Kurihara, M
  • 雑誌名: J. Pept. Sci. 巻: 16 ページ: 153-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-Dimensional Structural Control of Diastereomeric Leu-Leu-Aib-Leu-Leu-Aib Sequences in the Solid State (2010)
  • 著者名/発表者名: Demizu, Y., Doi, M., Sato, Y., Tanaka, M., Okuda, H., Kurihara, M
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 75 ページ: 5234-5239
  • 査読あり
• [学会発表] ジ置換アミノ酸によるLD-ペプチドの二次構造制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 出水庸介,土井光暢,佐藤由紀子,田中 正一,栗原正明
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130328-30
• [学会発表] 安定化ヘリカルペプチドを用いたVDR-コアクチベータ結合阻害剤の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 名児耶早織,出水庸介,佐藤由紀子,正 田卓司,土井光暢,田中正一,栗原正明
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130328-30
• [学会発表] らせん構造を有する新規フォルダマーの創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山崎徳和,出水庸介,正田卓司,佐藤由 紀子,栗原正明
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130328-30
• [学会発表] LXXLL モチーフを有する安定化ヘリカルペプチド (2013)
  • 著者名/発表者名: 白川真奈美,名児耶早織,出水庸介,正 田卓司,佐藤由紀子,栗原正明
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130328-30
• [学会発表] 安定化ヘリカルペプチドを用いたVDR 転写阻害剤の設計と合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 名児耶早織,出水庸介,佐藤由紀子,土 井光暢,田中正一,栗原正明
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第7回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120607-09
• [学会発表] 安定化ヘリカルペプチドを用いたビタミンD 受容体転写阻害剤の創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 名児耶早織,出水庸介,山縣奈々子,佐 藤由紀子,土井光暢,田中正一,栗原正 明
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] Design of Stabilized α-Helical Peptides for Transcriptional Inhibitor of Nuclear Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Nagoya, Y. Demizu, Y. Sato, M. Doi, M. Tanaka, H. Okuda, M. Kurihara
  • 学会等名: AIMECS11
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20111129-1202
• [学会発表] 安定化ヘリカルペプチドを用いたα,β-不飽和ケトンの不斉エポキシ化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 出水庸介,名児耶早織,佐藤由紀子,奥 田晴宏,栗原正明,土井光暢,田中正一
  • 学会等名: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20111107-08
• [学会発表] Design of a stabilized helical peptides and its application (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Kurihara, Y. Demizu, N. Yamagata, Y. Sato, Y. Takeuchi, M. Doi, M. Tanaka, H. Okuda
  • 学会等名: 22nd American peptide symposium
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20110625-30
• [学会発表] ヘリカルペプチドの制御とカルコン類の不斉エポキシ化への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 出水庸介,山縣奈々子,佐藤由紀子,土 井光暢,田中正一,奥田 晴宏,栗原 正 明
  • 学会等名: 日本薬学会第131 年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110328-31