| 研究課題/領域番号 |
22590143
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
沼沢 聡 昭和大学, 薬学部, 准教授 (80180686)
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| キーワード | 5-フルオロウラシル / 骨髄毒性 / 酸化ストレス / Nrf2 |
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| 研究概要 |
本申請研究では、固形がんの治療において最も広範に用いられている5-フルオロウラシルに焦点を絞り、特に治療の用量規定因子や患者QOL維持において重要となる副作用である骨髄抑制や口内炎の発症と酸化ストレスの因果関係を分子レベルで明らかにすることを目的とした。さらに、正常組織と腫瘍組織の5-FUに対する応答性の差異を生じさせる中心的分子を特定することにより、副作用発現に特異的に関わる機序の解明を目指した。本申請研究により副作用を克服するための分子基盤が構築されれば、新規支持療法等の開発などがん治療戦略に大きなインパクトをもたらすことが期待できる。本年度は、5-FUのp53に対する作用をin vivoで解析した昨年までの研究を進めた。5-FUは骨髄と移植癌組織のいずれにおいてもp53タンパクのリン酸化を誘導するが、その用量依存性は大きく異なり、腫瘍組織では線形的な応答を示すのに対し、骨髄では非線形の応答性が認められた。従って、p53応答性の相違が5-FU毒性の臓器選択性と関連する可能性が示唆された。一方、5-FUの骨髄毒性に酸化ストレスが関与する可能性に関して、本年度は抗酸化ストレスタンパクの転写を正に調節する転写因子Nrf2の阻害タンパクKeap1の遺伝子改変動物より得たMEF細胞を用いて、Nrf2高発現が5-FUの細胞毒性を保護するかについて検討を行った。5-FUはMEF細胞に対してcytostaticな増殖抑制作用を示したが、Keap1ノックアウト細胞においてもほぼ同様な抑制作用が認められた。従って、少なくとも繊維芽細胞においては5-FUの細胞増殖抑制作用にNrf2の関与は少ないことが明らかになった。今後、5-FUの骨髄毒性におけるNrf2の役割をNrf2遺伝子改変動物を用いて検討する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
これまでの2年間の研究期間において、5-フルオロウラシルの骨髄毒性に酸化ストレスが関与していることは明らかにすることができたが、骨髄特異的に毒性が生じる分子メカニズムを特定するに至っていない。p53に着目して検討を重ねているものの、p53と酸化ストレスの関連性に関して、直接的な因果関係を明らかにしておらず、当初の計画から遅れていると言わざるを得ない。その理由として、学部制度の変更により大学院生が激減したことや、当初想定していた研究エフォートが確保できなかったことなどが挙げられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度は5-フルオロウラシルの骨髄特異的毒性発現と酸化ストレスの関連性について、特にp53とNrf2あるいはBach1などの酸化ストレス応答性転写因子との相互作用の観点から検討を進める。マンパワー不足が研究遂行を遅れさせた理由となった点を考慮し、今年度は学部学生の本研究への参加を積極的に促す。
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