抗がん剤副作用発現の組織特異的な分子機構の解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590143
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 沼澤 聡 昭和大学, 薬学部, 教授 (80180686)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 臨床薬学 / 化学療法 / 副作用発現機構 / 5-フルオロウラシル / p53

研究概要

本研究は、5-フルオロウラシル(5-FU)による骨髄抑制と酸化ストレスの因果関係を明らかにし、骨髄と腫瘍組織の応答性の差異から副作用発現に関わる組織特異的機序の解明を目指した。5-FUによる骨髄毒性は、酸化ストレスで活性化される転写因子Nrf2やグルタチオン量と直接関連することを示し、5-FUによる骨髄毒性に一部酸化ストレスが関与することを明らかにした。また、移植がん組織と骨髄では5-FUに対するp53の応答性が異なることから、その相違が5-FU毒性の臓器選択性と関連する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-talk between constitutive androstane receptor and hypoxia-inducible factor in the regulation of gene expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Shizu R, Shindo S, Yoshida T and Numazawaa S
  • 雑誌名: Toxicol Lett 巻: 219 ページ: 143-150
  • DOI: DOI:10.1016/j.toxlet.2013.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox-sensitive transcription factor Nrf2 regulates vascular smooth muscle cell migration and neointimal hyperplasia (2013)
  • 著者名/発表者名: Ashino T, Yamamoto M, Yoshida T, Numazawa S
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 33 ページ: 760-768
  • DOI: DOI:10.1161/ATVBAHA.112.300614
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-122 down-regulation is involved in phenobarbital-mediated activation of the constitutive androstane receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Shizu R, Shindo S, Yoshida T and Numazawa S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e41291
  • DOI: DOI:10.1371/annotation/75898a72-dfcb-4002-b749-8c04d78ba6e1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of transient receptor potential channels in electrophile-induced insulin secretion from RINm5F cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Numazawa S, Takase M, Ahiko T, Ishii M, Shimizu S and Yoshida T
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 35 ページ: 346-354
  • URL: http://dx.doi.org/10.1248/bpb.35.346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Auranofin protects against cocaine-induced hepatic injury through induction of heme oxygenase-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ashino T, Sugiuchi J, Uehara J, Naito-Yamamoto Y, Kenmotsu S, Iwakura Y, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T
  • 雑誌名: J Toxicol Sci 巻: 36 ページ: 635-643
  • URL: http://dx.doi.org/10.2131/jts.36.635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of oxidative stress in 5-fluorouracil-mediated myelosuppression in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Numazawa S, Sugihara K, Miyake S, Tomiyama H, Hida A, Hatsuno M, Yamamoto M, Yoshida T
  • 雑誌名: Basic Clin Pharmacol Toxicol 巻: 108 ページ: 40-45
  • DOI: DOI:10.1111/j.1742-7843.2010.00621.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recreational drugs, 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA) and diphenylprolinol, inhibit neurite outgrowth in PC12 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaizaki A, Tanaka S, Tsujikawa K, Numazawa S, Yoshida T
  • 雑誌名: J Toxicol Sci 巻: 35 ページ: 375-381
  • URL: http://dx.doi.org/10.2131/jts.35.375
  • 査読あり
• [学会発表] The redox-sensitive transcription factor Nrf2 regulates reactive oxygen species-dependent vascular smooth muscle cell migration and neointimal hyperplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ashino T, Yamamoto M, Yoshida T, Numazawa S
  • 学会等名: The 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] Role of the redox-sensitive transcription factor Nrf2 in vascular smooth muscle cell migration and vascular remodeling (2012)
  • 著者名/発表者名: Ashino T, Yamamoto M, Yoshida T, Numazawa S
  • 学会等名: The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20120700
• [学会発表] Activated microglia inducedanimal model of Parkinson's disease, but not in IL-1 knockout mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ishii A, Ohtaki H, Shioda S, Numazawa S
  • 学会等名: 8th Federation of European Neurosciences - Forum of Neuroscience
  • 発表場所: バルセロナ, スペイン
  • 年月日: 20120700
• [学会発表] Preparation of ssDNA aptamers, selectively bind 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA), by SELEX method (2012)
  • 著者名/発表者名: Suwa M, Numazawa S, Yoshida T
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the International Association of Forensic Toxicologists
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20120600
• [学会発表] Peripheral inflammation caused neurodegeneration in the central nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中佐知子, 坂爪伸一郎, 沼澤聡
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] The current status of "uncontrolled drug" and effect of novel recreational drug such as α-PVP and ethylphenidate (2012)
  • 著者名/発表者名: 貝崎明日香, 田中佐知子, 芦野隆, 沼澤聡
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] オーラノフィンによるヘムオキシゲナーゼ-1 誘導を介したコカイン誘発肝障害防御作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 芦野隆, 上原淳奈, 杉内仁子, 岩倉洋一郎, 塩田清二, 沼澤聡,吉田武美
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] 炎症誘発によるパーキンソン病モデルマウスの作製とIL-1の重要性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中佐知子, 石井敦子, 大滝博和, 塩田清二, 吉田武美, 沼澤聡
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] Auranofin protects against cocaine-induced hepatic injury through induction of heme oxygenase-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ashino T, Sugiuchi J, Uehara J, Naito-Yamamoto Y, Kenmotsu S, Iwakura Y, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T
  • 学会等名: The Society of Toxicology 51st Annual Meeting and ToxExpo
  • 発表場所: サンフランシスコ, アメリカ
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] Involvement of IL-1 in the activated microglia-induced Parkinson's disease animal model (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ishii A, Ohtaki H, Nakamachi T, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T
  • 学会等名: 8th International Brain Research Organization World Congress of Neuroscience
  • 発表場所: フィレンツェ, イタリア
  • 年月日: 20110700
• [学会発表] フェノバルビタールによるmiR-122ダウンレギュレーションを介したCYP2B誘導機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 志津怜太, 沼澤聡、吉田武美
  • 学会等名: 第38回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110700
• [学会発表] ニコチン脳室内投与によるマウス海馬における神経毒性発現に関連するmiRNAの変動 (2011)
  • 著者名/発表者名: 瀧憲二, 丸茂瑠佳, 芦野隆, 田中佐知子,沼澤聡, 吉田武美
  • 学会等名: 第38回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110700
• [学会発表] Neurotoxicity in the LPS dosage in the mouse substantia nigra (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Tanaka S, Ohtaki H, Nakamachi T, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T
  • 学会等名: The Society of Toxicology 50th Annual Meeting and ToxExpo
  • 発表場所: ワシントンDC, アメリカ
  • 年月日: 20110300
• [学会発表] Anti-inflammation effects of nicotine and GTS-21 via alpha7 nAChR in rat hippocampal slice cultures and BV-2 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Takahashi S, Itoh Y, Numazawa S, Yoshida T
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: サンディエゴ, アメリカ
  • 年月日: 20101100
• [学会発表] Activation of microglia lead to onset of Parkinson disease animal model (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Tanaka S, Ohtaki H, Shioda S, Numazawa S, Yoshida T
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: サンディエゴ, アメリカ
  • 年月日: 20101100
• [学会発表] Participation of microRNAs in phenobarbital-induced changes in the expression of genes encoding drug-metabolizing enzymes and transporters in mouse live (2010)
  • 著者名/発表者名: Numazawa S, Murakami C, Shizu R, Yoshida T
  • 学会等名: International Society for the Study of Xenobiotics 9th International Meeting
  • 発表場所: イスタンブール, トルコ
  • 年月日: 20100900
• [学会発表] Inhibitory effect of sesamol on LPS-mediated inflammatory response (2010)
  • 著者名/発表者名: Uehara J, Shindo S, Numazawa S, Yoshida T
  • 学会等名: The XII International Congress of Toxicology
  • 発表場所: バルセロナ, スペイン
  • 年月日: 20100700
• [学会発表] Possible involvement of p53 mediated patways in the myelosuppression induced by 5-FU (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyake S, Sugihara K, Numazawa S, Yoshida T
  • 学会等名: The XII International Congress of Toxicology
  • 発表場所: バルセロナ, スペイン
  • 年月日: 20100700
• [学会発表] Effects of recreational drugs on neurite outgrowth in PC12 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Kaizaki A, Tanaka S, Numazawa S, Yoshida T
  • 学会等名: The XII International Congress of Toxicology
  • 発表場所: バルセロナ, スペイン
  • 年月日: 20100700
• [学会発表] セサモールのLPSによるマクロファージ活性化阻害について (2010)
  • 著者名/発表者名: 上原淳奈, 進藤佐和子, 沼澤聡, 吉田武美
  • 学会等名: 第37回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20100600
• [学会発表] 5-フルオロウラシルによる骨髄毒性発現メカニズム-p53との関連性- (2010)
  • 著者名/発表者名: 三宅祥太, 杉原加寿子, 沼澤聡, 吉田武美
  • 学会等名: 第37回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20100600
• [学会発表] 乱用薬物が神経伸張に及ぼす影響～PC12細胞を用いて～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本卓, 貝崎明日香, 田中佐知子, 沼澤聡, 吉田武美
  • 学会等名: 第37回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20100600
• [学会発表] フェノバルビタールのCYP2B誘導におけるHypoxia inducible factor-1の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 志津怜太, 進藤佐和子, 沼澤聡, 吉田武美
  • 学会等名: 第37回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20100600
• [学会発表] マウス黒質内リポポリサッカライド投与によるパーキンソン病モデルマウス作製における神経毒性発現機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石井敦子, 田中佐知子, 大滝博和, 塩田清二, 沼澤聡, 吉田武美
  • 学会等名: 第37回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20100600