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2012 年度 実績報告書

新規ヒト血液脳関門細胞株を用いた中枢治療薬の脳移行性予測

研究課題

研究課題/領域番号 22590144
研究機関帝京大学

研究代表者

出口 芳春  帝京大学, 薬学部, 教授 (40254255)

研究分担者 黄倉 崇  帝京大学, 薬学部, 准教授 (80326123)
樋口 慧  帝京大学, 薬学部, 助教 (10625304)
研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワード血液脳関門 / ヒト細胞株 / トランスポーター / カチオン性薬物 / 脳移行性 / スケールアップ
研究概要

本研究課題の目的は「ヒト血液脳関門のin vitroモデル細胞(hCMEC/D3細胞)を用いて、カチオン性中枢治療薬の血液脳関門輸送機構を解明するとともに、ヒトにおける脳移行性予測法を確立すること」であった。本年度はhCEC/D3細胞を用いて得られた結果をもとにヒト個体へのスケールアップを試み、以下の成果を得た。
1)ヒト脳移行性を予測する前段階として、ラット由来の血液脳関門不死化細胞株(TR-BBB13細胞)を用い、カチオン性薬物(オキシコドン、[3H}ピリラミン、ジフェンヒドラミン)の細胞内取り込みクリアランスを測定するとともに、これら薬物のin vivoにおける血液脳関門取り込みクリアランスを脳還流法にて測定した。一方で、in vitro - in vivo相関を明らかにするために、脳毛細血管表面積、血流(還流)速度、タンパク結合率、輸送体に対する親和性などのパラメータを組み込んだ生理学的モデルを構築した。この生理学的モデルをスケールアップを用いて、TR-BBB13細胞で測定した取り込みクリアランスからin vivo血液脳関門透過クリアランスを予測した結果、少なくとも上記3つのカチオン性薬物については予測値と実測値が良く一致した。
2)上記の検討結果を踏まえ、次にhCEC/D3細胞からヒト個体の血液脳関門透過性が予測できることを検証した。その結果、hCMEC/D3細胞の実測値から予測したピリラミンのヒト血液脳関門透過性は、PETで求めた報告値とほぼ一致した。
以上から、中枢疾患治療薬のヒト脳移行性予測について、これまでにない新たな方法論を提示することができた。本研究成果は中枢疾患の治療のみならず、新薬の開発に寄与するものである。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Functional expression of a proton-coupled organic cation (H+/OC) antiporter in human brain capillary endothelial cell line hCMEC/D3, a human blood-brain barrier model.2013

    • 著者名/発表者名
      Keita Shimomura, Takashi Okura, Sayaka Kato, Pierre-Olivier Couraud, Jean-Michel Scherrmann, Tetsuya Terasaki, Yoshiharu Deguchi
    • 雑誌名

      Fluids and Barriers CNS

      巻: 10:8 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1186/2045-8118-10-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of the carrier-mediated transport of ketorofen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, in rabbit corneal epithelim cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Shinobu Fujii, Hideki Hayashi, Kunihiko Itoh, Shizuo Yamada, Yoshiharu Deguch, Kouichi Kawazu
    • 雑誌名

      J. Pharm. Pharmacol.

      巻: 65 ページ: 171-180

    • DOI

      10.1111/j.2042-7158.2012.01583

    • 査読あり
  • [学会発表] 尿酸トランスポーターURAT1の脳内局在解析2013

    • 著者名/発表者名
      富岡 直子, 道志 勝, 市田 公美, 森崎 隆幸, 出口 芳春, 細山田 真
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20130327-20130330
  • [学会発表] ヒト脳毛細血管内皮細胞株hCMEC/D3を用いたカチオン性薬物のヒト血液脳関門透過性予測の試み2012

    • 著者名/発表者名
      黄倉崇、下村慶太、樋口 慧、Pierre-Oliver Couraud、出口芳春
    • 学会等名
      日本動物実験代替学会第25回大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20121208-20121209
  • [学会発表] Investigation of the organic cation/carnitine transporter in human brain endothelial cells by small interfering RNA2012

    • 著者名/発表者名
      Okura T and Deguchi Y
    • 学会等名
      第27回日本薬物動態学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20121120-22
  • [学会発表] ヒト脳毛細血管内皮細胞(hCMEC/D3)を用いた有機カチオン/カルニチントランスポーターの機能解析2012

    • 著者名/発表者名
      黄倉 崇、加藤清香、出口芳春
    • 学会等名
      日本薬剤学会第27年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20120524-20120527
  • [学会発表] In vitro試験に基いたヒト脳D2受容体占有率の予測2012

    • 著者名/発表者名
      呉 春勇、楠原洋之、出口芳春、杉山雄一
    • 学会等名
      日本薬剤学会第27年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20120524-20120527
  • [備考] 帝京大学薬学部

    • URL

      http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp/

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公開日: 2014-07-24  

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