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2011 年度 実績報告書

老化を基礎とする疾患の発症・進展の予防を目的とした薬物の脳内移行特性の解明と応用

研究課題

研究課題/領域番号 22590149
研究機関日本大学

研究代表者

鈴木 豊史  日本大学, 薬学部, 准教授 (20267115)

研究分担者 深水 啓朗  日本大学, 薬学部, 講師 (20366628)
キーワード薬学 / 血液脳関門 / パーキンソン病 / アマンタジン
研究概要

アマンタジンは,交通事故などによる外傷性脳損傷後の意識障害患者の機能的障害の回復を早め,パーキンソン症候群,認知症などに対する改善作用を有することから,老化の進展予防の視点からアマンタジンの血液脳関門輸送についてin vitroならびにin vivoで検討した.
1.脳への取り込み:アマンタジンのウシ脳毛細血管内皮細胞への取り込みは,低温で抑制され,薬物濃度依存的に低下した.典型的な有機アニオン輸送系(OATs)の阻害剤あるいは内因性アミノ酸はアマンタジンの細胞内取り込みに影響を及ぼさなかった,一方,有機カチオン輸送系(OCTs)の基質のなかで1nMの1-メチル-4-フェニルピリジニウム(MPP+)とTEAだけがアマンタジンの取り込みを約50%阻害した.
2,脳からの排出;アマンタジンの約50%はラット大脳内微量注入後60分に脳から比較的緩やかに消失していることがわかった,その消失は典型的なOATsの阻害剤により抑制されなかった,これに対して,OCTsの基質のなかで20mMのMPP^+だけがアマンタジンの脳からの排出を有意に阻害した.
以上のことから,アマンタジンの血液脳関門輸送にはMPP^+に感受性のあるOCTsの一部が取り込みや排出に働いている可能性が明らかになった,MPP^+はパーキンソン病関連神経毒として,神経伝達物質再取り込み機構により細胞膜上のドパミントランスポーターを介して神経終末に取り込まれ,ドパミン神経を選択的に細胞死させる,またアマンタジンはOCT2の基質薬物として尿細管分泌されることが知られている.したがって,アマンタジンの血液脳関門でのOCTs介在輸送機構を明らかにすることは,外傷性脳障害やパーキンソン病のような病態時にその輸送がどのような変動を示すかを把握することができ,疾患の進展予防のための有効な薬物治療に応用につながる知見となると考えられた.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

糖化最終産物(AGE)が種々の老化の原因であり,アンチエイジングにとって重要な要因である.AGEの蓄積を予防するといわれている薬物が探索できていない.そのためため,生体内あるいは培養細胞でのAGEに及ぼす薬物の脳内移行性の調査が進展してないのが現状である.

今後の研究の推進方策

本研究課題は,来年度で最終年度を迎える.糖化最終産物(AGE)が種々の老化の原因であり,AGEの蓄積を予防する薬物が探索できていない現状から,今後はアルツハイマー病やパーキンソン病などの進展を遅延させる薬物について,脳への移行性やその応用に関する実験を進める.老化を基礎とする疾患の発症・進展の予防を目的とした物質として,活性酸素を除去する抗酸化作用を示すポリフェノール類縁化合物の脳への移行性や経皮吸収を試みる予定である.

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Antagonism of NMDA receptors by butanesulfonyl-homospermine guanidine and nouroprotective effects in in vitro and in vivo2012

    • 著者名/発表者名
      Takashi Masuko, Toyofumi Suzuki, et al
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 506 ページ: 251-255

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2011.11.017

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Stabilization of a supersaturated solution of mefenamic acid from a solid dispersion with EUDRAGIT^[○!R] EPO2012

    • 著者名/発表者名
      Taro Kojima, Kenjirou Higashi, Toyofumi Suzuki, et al
    • 雑誌名

      Pharmaceutical Research

    • DOI

      10.1007/s11095-011-0655-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] オピオイド鎮痛薬の血液脳関門輸送2011

    • 著者名/発表者名
      鈴木豊史
    • 雑誌名

      薬学雑誌

      巻: 131 ページ: 1445-1451

    • DOI

      DOI:10.1248/yakushi.131.1445

    • 査読あり
  • [学会発表] Blood-Brain Barrier Transport of an Essential Amino Acid after Cerebral Ischemia Reperfusion Injury2011

    • 著者名/発表者名
      Toyofumi Suzuki
    • 学会等名
      The XVth International Symposium of Brain Edema and Cellular Injury (Brain Edema 2011)
    • 発表場所
      日本大学会館(東京都)
    • 年月日
      2011-10-02
  • [図書] Nanomedicine and the Cardiovascular System2011

    • 著者名/発表者名
      Toshiro Fukami
    • 総ページ数
      263-283
    • 出版者
      Science Publishers
  • [備考]

    • URL

      http://www.pha.nihon-u.ac.jp/page.jsp?id=1390

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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