移植医療における新しい薬力学解析の導入:免疫抑制薬のB細胞への効果の解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590152
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 金城学院大学
• 研究代表者: 倉田 洋子 金城学院大学, 薬学部, 助教 (80513928)
• 研究分担者: 小林 孝彰 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70314010) ; 網岡 克雄 金城学院大学, 薬学部, 教授 (50387594) ; 葛谷 孝文 名古屋大学, 医学部附属病院, 副部長 (00444406)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: B 細胞 / 薬力学解析 / 免疫抑制薬 / 感受性試験 / 免疫機能モニタリング

研究概要

近年、抗体産生に関与するB細胞が移植後の拒絶反応において重要な役割を担うことが解明されてきている。したがって、我々は免疫抑制薬のより厳密な薬効評価のために、これまでに開発したT細胞の薬力学的(PD)解析法であるT細胞増殖を指標としたCFSE-flowcytometry法とB細胞のPD解析法を組み合わせることが必要であると考えた。その結果、(i)カルシニューリンインヒビター(CNI)はB細胞レセプターを介してT細胞非依存性B細胞増殖を抑制するが、T細胞依存性B細胞はCD40-40Lpathwayを介して抑制すること、(ii)代謝拮抗薬やmTORインヒビター(mTOR-I)はT細胞非依存性B細胞分化を抑制すること、(iii)CNI、代謝拮抗薬およびmTOR-IはT細胞依存性B細胞の分化を抑制すること、(iv)CSA高感受性腎移植患者は感染症の発症率が有意に高く、(v)CSA低感受性腎移植患者はT細胞関連型急性拒絶反応の発症率が有意に高いことが明らかとなった。B細胞およびT細胞のPD解析法を用いることで、移植患者の最適な免疫抑制薬の選択が可能となり、慢性拒絶反応の抑制に対する免疫抑制薬の個別化が可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Kidney Volume Changes in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease after Renal Transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Watarai Y, Kobayashi T,Matsuda Y, Tsujita M, Hiramitsu T, Nanmoku K, goto N, Katayama A, Tominaga Y, Uchida K.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 93 ページ: 794-798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of cloned pigs expressing human thrombomodulin in endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yazaki S, Iwamoto M, Onishi A, Miwa Y,Hashimoto M, Oishi T, Suzuki S, Fuchimoto D, Sembon S, Furusawa T, Liu D, Nagasaka T, Kuzuya T,Ogawa H, Yamamoto K, Iwasaki K, Maruyama S, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Xenotransplantation 巻: 19 ページ: 82-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics and outcomes of renal transplantation in elderly recipients (2012)
  • 著者名/発表者名: Nanmoku K, Matsuda Y, Yamamoto T,Tsujita M, Hiramitsu T, Goto N, Katayama A, Watarai Y, Kobayashi T, Uchida K.
  • 雑誌名: Transplant Proceedings 巻: 44 ページ: 281-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent immunosuppression for ABO-incompatible renal transplantation may not be a risk factor for malignancy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Kawaguchi T, Watarai Y,Tujita M, Hiramitsu T, Nanmoku K, Goto N,Katayama A, Kobayashi T, Uchida K.
  • 雑誌名: Transplant Proceedings 巻: 44 ページ: 210-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose-derived stromal cells cultured in a low-serum medium, but not bone marrow-derived stromal cells,impede xenoantibody production. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saka Y, Furuhashi K, Katsuno T, Kim H,Ozaki T, Iwasaki K, Haneda M, Sato W,Tsuboi N, Ito Y, Matsuo S, Kobayashi T,Maruyama S.
  • 雑誌名: Xenotransplantation 巻: 18 ページ: 196-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of Regulatory T Cell-Related Gene Expression in Peripheral Blood After Renal Transplantation. (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Iwase, T. Kobayashi, Y. Kodera, Y.Miwa, T. Kuzuya, K. Iwasaki, M. Haneda, A.Katayama, A. Takeda, K. Morozumi, Y.Watarai, K. Uchida and A. Nakao.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 91 ページ: 191-198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant Association Between Chronic Antibody-Mediated Rejection and Donor-Specific Antibodies against HLA-DRB rather than DQB in Renal Transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Kobayashi,Etsuko Maruya, Misao Niwa, Hiroh Saji, Setsuko Kohara, Akio Katayama, Yoshihiko Watarai, Asami TakedaKazuharu Uchida.
  • 雑誌名: Human Immunology 巻: 72 ページ: 11-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of HLA class I antibody-induced antioxidant gene expression for endothelial cell protection against complement attack. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenta Iwasaki, Yuko Miwa, Masataka Haneda, Kazuharu Uchida, Akimasa Nakao, Takaaki Kobayashi.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 391 ページ: 1210-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poten t ial value of human thrombomodulin and DAF expression for coagulation control in pig-to-human xenotransplantation (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuko Miwa, Koji Yamamoto, Akira Onishi,Masaki Iwamoto, Satoko Yazaki, Masataka Haneda, Kenta Iwasaki, De.Ge.Liu,Takaharu Nagasaka, Kazuharu Uchida,Akimasa Nakao, Kenji Kadomatsu,Takaaki Kobayashi.
  • 雑誌名: Xenotransplantation 巻: 17 ページ: 26-37
  • 査読あり
• [学会発表] Expansion of donor sources Hurdles of xenotransplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Kobayashi
  • 学会等名: The 42nd Annual Congress of the Korean Society for Transplantation & The 9th Korea-Japan
  • 発表場所: Transplantation Forum (Korea)
  • 年月日: 20121019-20
• [学会発表] Long-Term Outcome in Kidney Transplant Recipients with HTLV-1 Carriers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Goto N, Matsuda Y, Takada M, Yamamoto T,Tsujita M, Hiramitsu T, Nanmoku K, Watarai Y, Katayama A, Kobayashi T, Uchida K.
  • 学会等名: 24th International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 20120715-19
• [学会発表] No Inhibitory Effect of Pre-Transplant Desensitization Treatment with Rituximab or Splenectomy on de Novo HLA Antibody Production in Renal Transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Yamamoto T, Kuroki K,Hiramitsu T, Tsujita M, Goto N, Nanmoku K,Nagasaka T, Ohtsuka S, Katayama A, WataraiY, Takeda A, Morozumi K, Uchida K
  • 学会等名: 24th International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 20120715-19
• [学会発表] Polycystic Liver and Kidney Volume Changes in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease after Renal Transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Yamamoto, Y. Watrai, T. Kobayashi, Y.Matsuda, M. Tsujita, T. Hiramitsu, K.Nanmoku, N. Goto, K. Uchida.
  • 学会等名: American Transplant Congress 2012
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20120602-06
• [学会発表] Impacts of Intraoperative Transesophageal Echocardiaography on Hemodynamic Parameter during Operation in Pediatric Renal Transplantation with Less Than 20kg Body Weight. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Watarai, Y. Goto, Y. Kuroyanagi, T.Yamada, K. Mori, H. Takasu, T. Yamamoto,M. Tsujita, T. Hiramitsu, N. Goto, K.Nanmoku, T. Ueki, A. Katayama,T.Kobayashi, K. Uchida.
  • 学会等名: American Transplant Congress 2012
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20120602-06
• [学会発表] One Year Post-Transplant but Not Pre-Transplant DSA Levels Predict Subclinical AMR in HLA-Incompatible Renal Transplantation Using Risk-Stratified Desensitization Therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Yamanaga, Y. Watarai, T. Kobayashi,T. Yamamoto, M. Tsujita, T. Hiramitsu, K.Nanmoku, N. Goto, A. Takeda, K. Morozumi,A. Katayama, K. Uchida.
  • 学会等名: American Transplant Congress2012
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20120602-06
• [学会発表] Is There an Inhibitory Effect of Pre-Transplant Rituximab Therapy or Splenectomy on De Novo HLA Antibody Production after Renal Transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kobayashi, T. Yamamoto, T. Hiramitsu,M. Tsujita, N. Goto, K. Nanmoku, T. Ueki,A. Katayama, A. Takeda, K. Morozumi, Y.Watarai, K. Uchida.
  • 学会等名: American Transplant Congress 2012
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20120602-06
• [学会発表] LongTerm Results of ABO-Incompatible Kidney Transplantation Using Cyclophosphamide and Splenectomy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Watarai, A. Katayama, N. Goto,T.Kobayashi, T. Yamamoto, Y. Matsuda, M.Tsujita, T. Hiramitsu, T. Ueki, K. Nanmoku,A. Takeda, K. Morozumi, K. Uchida.
  • 学会等名: American Transplant Congress 2012
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20120602-06
• [学会発表] Desensitization Protocol UsingIntensified Dose of Mycophenolate Mofetil without Rituximab and Splenectomy for ABO-Incompatible Kidney Transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Watarai, A. Katayama, Y. Matsuda, T.Yamamoto, M. Tsujita, T. Hiramitsu, K.Nanmoku, N. Goto, T. Ueki, A. Takeda, K.Morozumi, T. Kobayashi, K. Uchida.
  • 学会等名: American Transplant Congress 2012
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20120602-06
• [学会発表] Functional difference between membrane-bound and soluble human thrombomodulin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuko Miwa, Satoko Yazaki, Masaki Iwamoto,Kenta Iwasaki, Koji Yamamoto, Masataka Haneda, Akira Onishi, Kazuharu Uchida, Takaaki Kobayashi
  • 学会等名: CTS-IXA 2011 Joint Congress
  • 発表場所: Miami
  • 年月日: 20111023-26
• [学会発表] Complement andthrombin block endothelial cellaccommodation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenta Iwasaki, Yuko Miwa, MasatakaHaneda, Takaaki Kobayashi
  • 学会等名: CTS-IXA 2011 JointCongress
  • 発表場所: Miami
  • 年月日: 20111023-26
• [学会発表] Difference in signal transduction between anti-A/B and anti-HLA antibody binding to endothelial cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenta Iwasaki, Yuko Miwa, Masataka Haneda, Takaaki Kobayashi
  • 学会等名: CTS-IXA 2011 Joint Congress
  • 発表場所: Miami
  • 年月日: 20111023-26
• [学会発表] Successful production and breeding of cloned pigs expressing human thrombomodulin in endothelial cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Iwamoto, Satoko Yazaki, Akira Onishi, Yuko Miwa, Michiko Hashimoto,Takatsugu Oishi, Shunichi Suzuki,Dai-ichiro Fuchimoto, Shoichiro Sembon,Takaharu Nagasaka, DaGe Liu, Kenta Iwasaki,Masataka Haneda, Koji Yamamoto, Shoichi Maruyama, Takaaki Kobayashi
  • 学会等名: CTS-IXA 2011 Joint Congress
  • 発表場所: Miami
  • 年月日: 20111023-26
• [学会発表] The Presence and Strength of IgG3 Subclass Is Associated with Graft Function in DSA-Positive Kidney Transplant Patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Taniguchi, P.I. Terasaki, L.M.Rebellato, T. Kobayashi, P.G.Catrou, K.P. Briley.
  • 学会等名: AMERICAN TRANSPLANT CONGRESS 2011
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 20110430-0504
• [学会発表] Potential Value of Post-Transplant DRB DSA Monitoring for Early Diagnosis of Chronic Antibody-Mediated Rejection. (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Kobayashi, E.Maruya, M.Taniguchi,M.Niwa, H.Saji, A. Katayama, A.Takeda,Y.Watarai, P.I.Terasaki, K.Uchida.
  • 学会等名: AMERICAN TRANSPLANT CONGRESS 2011
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 20110430-0504
• [学会発表] The Implication of AMP-Activated Protein Kinase As A Target To Suppress Lymphocyte Proliferation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Hirabayashi A, Kato M,Kuzuya T, Miwa Y, Haneda M, Uchida K, Nakao A, Kobayashi T.
  • 学会等名: International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Vancouver
  • 年月日: 20100815-19
• [学会発表] Comparative Study of HLA Antibody Detection Between ELISA and Luminex Assay,and Its Clinical Relevance in Renal Transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Maruya E, Niwa M, Kohara S,Katayama A, Watarai Y, Saji H, Uchida K
  • 学会等名: International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Vancouver
  • 年月日: 20100815-19