| 研究概要 |
(1) 雄の血中アンドロゲン(Ad)濃度が遺伝的に異なるMeishan (M) およびLandrace (L) とその交配により得られたF1(LMおよびML)を用いて、肝臓の第II相薬物代謝酵素（sulfotransferase (SULT) およびUDP-glucronosyltransferase (UGT)）の遺伝子発現量と血中Ad濃度との関連性を検討した。遺伝子データーベースから2種のSULTおよび8種のUGT遺伝子を選択し、real-time RT-PCRで発現量を解析した結果、Ad濃度の高いM, LMおよびMLの雄では 、SULT1A1およびSULT2A1の発現は雌に比較して顕著に低く、逆にUGT1A1, UGT1A6, UGT2B31の発現は雌に比較して2倍程度高いことが明らかになった。また、上記SULTsおよびUGTs遺伝子の発現は、Mの雄を去勢すると雌型、また、Mの雌や去勢したMにAdを投与すると雄型となりSULTsの発現は低下、UGTsの発現は上昇した。Lでは性差および雄の去勢効果は認められなかったが、Mと同様のTP投与効果が認められた。以上より、これら第II相薬物代謝酵素の遺伝子発現にみられる性差は、血中Ad量の差に起因することが示唆された。
(2) マウスの肝臓でのCyp7a1遺伝子の構成的発現は、肝臓中のIL-1量で正に制御され、また、このIL-1量はAd量で制御されることを示唆してきた。そこで、構成的遺伝子発現がIL-1で制御されるCyp7a1の転写調節因子を検索し、候補因子として 昨年度見いだしたSHPとともにPGC-1αを見出した。これまでに得られた結果を考え合わせると、Adは肝臓でのIL-1産生の抑制を介して、PGC-1αの発現を抑制、またSHPの発現を上昇させ、結果Cyp7a1遺伝子の構成的発現を抑制していると考えられた。
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