| 研究概要 |
我々はこれまでに、Asppl-/-マウスとFltl+/-マウスが胎生期に一過性の浮腫をきたしながら、成体まで正常に発育することを見出した。本研究では、これらの「予後の良い」胎生期浮腫を示す内皮細胞遺伝子変異マウスの病態と分子機構の解明を目的とする。
前年度までの解析で、Asppl-/-マウスにおいてはリンパ管形成・機能異常が存在し、Fltl+/-マウスにおいては血管透過性が亢進していることが明らかになった。そこで、これらのマウスを交配し、Asppl-/-;Fltl+/-ダブル変異マウスの血管透過性、血管・リンパ管形成、心臓形成について解析した。血管透過性については、Asppl-/-:Fltl+/-ダブル変異マウスにおいても亢進していることが明らかになったが、Asppl-/-マウスでは正常であった。リンパ管形成についても、Asppl-/-マウスと同等の異常所見を認めたが、逆にFltl+/-マウスでは正常であった。心臓形成はこれらすべての遺伝子型で正常であった。
前年度の解析で、Fltl-tkマウス胎仔に浮腫が見られなかったため、Fltl+/-マウス胎仔で見られる浮腫の直接の原因は、VEGF-A局所濃度の上昇であることが示唆された。野生型、Asppl-/-、Fltl+/一、およびAsppl-/-;Fltl-/-ダブル変異マウスから胎仔組織を採取した後に、組織ライセートを調整しFlklや血管透過性に影響するVE-カドヘリン,Src,eNOS等のリン酸化状態を生化学的に解析した。現在までに、Fltl+/-マウスにてFlklリン酸化の上昇を認めているが、その他のシグナルについては更なる解析を要する。
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