| 研究概要 |
慢性腎臓病（CKD）の原因は糖尿病、高血圧、慢性糸球体腎炎など多岐に渡るが、糸球体傷害に続発する蛋白尿の出現から尿細管間質傷害・腎間質線維症が惹起される（腎不全のcommon final pathway）。本研究課題では、糸球体傷害に伴って濾過された蛋白尿により傷害を受ける近位尿細管細胞の生理学的環境に着目し、近位尿細管細胞がアルブミンを再吸収する際、尿細管内の酸性環境が蛋白尿による酸化ストレス産生を相乗的に増強すると仮説を立てた。①アルブミン負荷ネフローゼモデルなど腎疾患モデルにおいて、腎内酸化ストレスがアルカリ負荷により改善するかどうかを検証（in Vivo 研究）、②尿細管培養細胞を用いて、酸性化がアルブミン負荷による尿細管酸化ストレスを亢進させる機序について解明（in Vitro 研究）、③ 慢性腎臓病患者において、アルカリ性化剤が腎保護作用に有効で有るかどうかの検討という研究計画を立てた。
①,②について；脂肪酸結合アルブミン負荷時の活性酸素産生は、pH低下依存性を示し、酸性下で著明に増加した。また重曹飲水によって尿をアルカリ化することでアルブミン負荷ネフローゼマウスの尿細管で酸化ストレス蓄積とDNA 酸化傷害や組織傷害が改善することが判明した。
酸性環境の制御が蛋白尿による酸化ストレスに伴う尿細管間質傷害に重要な役割を果たしていることを英文論文に発表した[J Am Soc Nephrol.22:635-648,2011]。
③；CKD stage 4では、重曹やクエン酸Naが腎不全進行を予防すると報告されたので、我々は CKD stage 2,3a,3bの患者において、アルカリ性化剤(クエン酸Na/K､または重曹)の腎保護作用に対する有効性を、様々な尿中バイオマーカーを用いて検証する臨床研究(CKOALA)を推進中。（H25.3.15.本学倫理委員会で承認）。
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