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本課題では、「糖尿病患者における低血糖発作」のような血糖変動が心筋細胞における活性酸素種の発生を促進し心機能へ悪影響を与えるのではないかとの仮説を基に研究をすすめている。これまでに得られた結果として、培養液を24時間毎に高濃度グルコース(4500mg/L)→低濃度グルコース(300mg/L)に交換したグルコース変動モデルを作製し心筋細胞を曝露したところ、グルコース濃度変動のない高グルコース下で培養した細胞よりも酸化ストレス(過酸化水素)に対してより脆弱となっていた。同様の現象は動物実験においても認められ、ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病ラットに絶食+インスリン注射を行ない低血糖発作を繰り返させることにより冠動脈結紮による心筋梗塞サイズが持続高血糖(STZ)ラットに比べ有意に拡大していた。また培養心筋細胞を用いた実験では培養液中のグルコース濃度変動により高グルコース下培養より有意に活性酸素量が増大していた。以上の結果より血糖変動は活性酸素の増加を介して心筋の虚血耐性を低下させると考える。今後の方針として、この現象のメカニズムを探るためNADPH oxidase活性、レニンアンジオテンシン系の活性、AGEs-RAGEの活性、そしてマイクロRNAの発現変化の関与について検討を行ないたい。現在のところマイクロアレイを用いた網羅的解析より数種類のマイクロRNAの発現が血糖変動により変化しており、それらを細胞に遺伝子導入して細胞機能への影響や標的遺伝子の探索を行なっていく方針である。
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