| 研究概要 |
【慢性持続性心房細動モデルの作成】
前年度、ペーシング電極を慢性房室ブロック犬の左心房(Buchmann束付近)に装着することで、心房を600bpmの頻度で1:1の電気刺激ができることを見いだした。今年度、この方法を用いてモデルの作成を行ったところ、再現性をもって慢性持続性心房細動モデルを作成することが可能であることが確認された(n=6)。この手法で作成した慢性持続性心房細動モデルに薬物を投与することにより抗心房細動作用を評価した。
【臨床応用されている薬物の評価結果】
前年度は、臨床応用されているピルジカイニドおよびジソピラミドの抗心房作用を評価し、心房細動停止効果はそれぞれ2/6および1/6であった。本年度は、同様に臨床応用されているアプリンジン(3mg/kg/10min,i.v.)およびシベンゾリン(3mg/kg/10min,i.v.)の抗心房細動作用を評価した。心房細動停止効果はそれぞれ0/6および2/6あった。結合解離が遅いタイプのNaチャネル抑制が心房細動停止に必要な薬物側の条件であることが判明した。副作用(特に、QT間隔延長に伴うTdPや心室性不整脈発生)は認められなかった。
【開発候補化合物の評価】
新しい作用点(I_<kur>遮断)を有する候補化合物AVE0118の評価を行った。6mg/kg/10min,i.v.の用量で心房細動停止効果は2/6であった。副作用(特に、QT間隔延長に伴うTdPや心室性不整脈発生)は認められなかった。I_<kur>遮断作用も心房細動停止に必要な薬物側の条件であることが判明した。
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