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2012 年度 実績報告書

前頭前野セロトニン神経系を標的とした精神疾患治療薬開発の基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号 22590249
研究機関日本医科大学

研究代表者

鈴木 秀典  日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30221328)

研究分担者 齋藤 文仁  日本医科大学, 医学部, 准教授 (20360175)
永野 昌俊  日本医科大学, 医学部, 講師 (60271350)
小林 克典  日本医科大学, 医学部, 講師 (10322041)
坂井 敦  日本医科大学, 医学部, 助教 (30386156)
佐藤 寛栄  日本医科大学, 医学部, 助教 (50386744)
研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワードストレス / 不安様行動 / 5-HT2A/2C受容体 / 5-HT1A受容体 / 中脳背側縫線核 / セロトニン神経細胞 / GABA作動性神経細胞 / GAD67-GFPマウス
研究概要

本研究は、セロトニン神経系の修飾機構の詳細を明らかにし、前頭前野を標的とした特異的精神疾患治療薬の開発基盤を形成することを最終目標としている。今年度は、セロトニンニューロン細胞体が分布し、前頭前野を含む上位中枢に広汎な軸索を投射している中脳背側縫線核(DRN)に焦点をあて、セロトニンニューロンの活動を修飾しているGABA作動性介在ニューロンについて電気生理学的検討を行った。この目的のために、green fluorescent protein (GFP) の発現をglutamic acid decarboxylase (GAD) 67 promoterで制御することによって、GABA含有ニューロンを選択的に可視化できる遺伝子改変マウスを用いた。背側縫線核正中部に位置するGFP陰性細胞のほとんどがTPH陽性(セロトニンニューロン)であった。このGFP陰性細胞と比較して、GFP陽性細胞(GABAニューロン)は静止膜電位が浅く、活動電位閾値が深く、膜抵抗が高いという特性を有した。GFP陽性細胞ではセロトニンにより78%で内向き電流、15%で外向き電流が惹起され、7%で無反応であった。受容体サブタイプ選択的薬物による実験結果から、セロトニンに対する縫線核GABAニューロンの多様な反応は単一の受容体効果ではなく、5-HT1A, 5-HT2A/2Cおよび5-HT7受容体などの相互作用・相殺効果によって惹起されることが明らかとなった。本研究の結果は、セロトニン神経系異常を伴う精神神経疾患病態の解明に向けて、基盤となる神経生理学的情報を提供し、セロトニン受容体が関与する新たな治療戦略の開発につながるものと考えられる。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Electrophysiological and pharmacological properties of GABAergic cells in the dorsal raphe nucleus.2013

    • 著者名/発表者名
      Gocho Y
    • 雑誌名

      J Physiol Sci

      巻: 63 ページ: 147-154

    • DOI

      10.1007/s12576-012-0250-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chronic fluoxetine selectively upregulates dopamine D1-like receptors in the hippocampus.2012

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi K
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology

      巻: 37 ページ: 1500-1508

    • DOI

      10.1038/npp.2011.335

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Early intervention with fluoxetine reverses abnormalities in the serotonergic system and behavior of rats exposed prenatally to dexamethasone.2012

    • 著者名/発表者名
      Nagano M
    • 雑誌名

      Neuropharmacology

      巻: 63 ページ: 292-300

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2012.03.027

    • 査読あり
  • [学会発表] マウス背側縫線核におけるニューロンの電気生理学的特性2013

    • 著者名/発表者名
      牛腸義宏
    • 学会等名
      第90回日本生理学会大会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京)
    • 年月日
      20130327-20130329
  • [学会発表] フルオキセチンによる早期介入が胎生期にグルココルチコイドに暴露されたラットにおけるセロトニン神経系と行動の異常を改善する2012

    • 著者名/発表者名
      永野昌俊
    • 学会等名
      第35回日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      20120918-20120921
  • [学会発表] 縫線核におけるGABA作動性ニューロンの形態的特徴と電気生理学的特性の解析2012

    • 著者名/発表者名
      牛腸義宏
    • 学会等名
      第35回日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      20120918-20120921
  • [学会発表] 胎児期ストレス誘導性の行動異常とセロトニンシグナリング

    • 著者名/発表者名
      永野昌俊
    • 学会等名
      第18回「性と生殖」公開シンポジウム 第5回早稲田大学-日本医科大学合同シンポジウム
    • 発表場所
      早稲田大学・国際会議場
    • 招待講演
  • [学会発表] 小脳核苔状線維におけるモノアミン作動性受容体のクロストーク

    • 著者名/発表者名
      齋藤文仁
    • 学会等名
      活性アミンに関するワークショップ
    • 発表場所
      北海道医療大学 札幌サテライトキャンパス
  • [図書] Handbook of the Cerebellum and Cerebellar Disorders2012

    • 著者名/発表者名
      Saitow F
    • 総ページ数
      12
    • 出版者
      Springer

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公開日: 2014-07-24  

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