疾患感受性細胞である脳ペリサイトの機能異常による2型糖尿病の進展機構

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590255
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 片岡 泰文 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)
• 研究分担者: 道具 伸也 福岡大学, 薬学部, 准教授 (60399186)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 脳ペリサイト / 2型糖尿病 / 血液脳関門

研究概要

本研究は、「疾患感受性細胞」として脳ペリサイトを捉え、本細胞が高血糖状態を感知し、血液脳関門・脳神経細胞機能を障害することにより、糖尿病病態の形成・進展を担う可能性を追求した。(1)肥満・高血糖状態では、血液脳関門機能が障害される(2)脳ペリサイトは、グルコース濃度に応じてMMP-9を産生する(3)常態化では脳ペリサイトは視床下部神経のインスリン感受性調節および摂食調節に寄与することが判った。以上、高血糖に伴う脳ペリサイト由来因子の変化が、糖尿病病態下における血液脳関門機能異常および視床下部神経のインスリン抵抗性形成に関与する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] In vitro blood-brain barrier models using brain capillary endothelial cells isolated from neonatal and adult rats retain age-related barrier properties. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takata F, Dohgu S, Yamauchi A, Matsumoto J, Machida T, Fujishita K, Shibata K, Shinozaki Y, Sato K, Kataoka Y, Koizumi S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(1) ページ: e55166
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0055166.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-activated microglia lower P-glycoprotein function in brain microvascular endothelial cells.Matsumoto J (2012)
  • 著者名/発表者名: Dohgu S, Takata F, Nishioku T, Sumi N, Machida T, Takahashi H, Yamauchi A, Kataoka Y
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 524(1) ページ: 45-8
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2012.07.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclophilin A secreted from fibroblast-like synoviocytes is involved in the induction of CD147 expression in macrophages of mice with collagen-induced arthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishioku T, Dohgu S, Koga M, Machida T, Watanabe T, Miura T, Tsumagari K, Terasawa M, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: J Inflamm (Lond) 巻: 9(1) ページ: 44
  • DOI: doi:10.1186/1476-9255-9-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atorvastatin stimulates neuroblastoma cells to induce neurite outgrowth by increasing cellular prion protein expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yasutaka Y, Nishioku T, Nakashima A, Futagami K, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 531(2) ページ: 114-9
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2012.10.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] High sensitivity of an ELISA kit for detection of the gamma-isoform of 14-3-3 proteins: usefulness in laboratory diagnosis of human prion disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Satoh K, Miyazaki T, Shirabe S, Atarashi R, Mutsukura K, Satoh A, Kataoka Y, Nishida N.
  • 雑誌名: BMC Neurol 巻: 11 ページ: 120
  • DOI: doi:10.1186/1471-2377-11-120.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain pericytes among cells constituting the blood-brain barrier are highly sensitive to tumor necrosis factor-α, releasing matrix metalloproteinase-9 and migrating in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Takata F, Dohgu S, Matsumoto J, Takahashi H, Machida T, Wakigawa T, Harada E, Miyaji H, Koga M, Nishioku T, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation. 巻: 8 ページ: 106
  • DOI: doi:10.1186/1742-2094-8-106.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular dysfunction and impaired insulin signaling in high-fat diet fed ovariectomized mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Yamauchi A, Egawa T, Tanaka R, Kawahara S, Shuto H, Kataoka Y
  • 雑誌名: Microvasc Res. 巻: 82(2) ページ: 171-6
  • DOI: doi:10.1016/j.mvr.2011.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for hypothalamic AMP-activated protein kinase in the mediation of hyperphagia and weight gain induced by chronic treatment with olanzapine in female rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sejima E, Yamauchi A, Nishioku T, Koga M, Nakagama K, Dohgu S, Futagami K, Kataoka Y
  • 雑誌名: Cell Mol Neurobiol. 巻: 31(7) ページ: 985-9
  • DOI: doi:10.1007/s10571-011-9663-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role for S100A4 in the disruption of the blood-brain barrier in collagen-induced arthritic mice, an animal model of rheumatoid arthritis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishioku T, Furusho K, Tomita A, Ohishi H, Dohgu S, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 189 ページ: 286-92
  • DOI: doi:10.1016/j.neuroscience.2011.05.044.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the cellular prion protein in the migration of brain microvascular e ndothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yasutaka Y, Nishioku T, Ku sakabe S, Futagami K, Yamauchi A, Kata oka Y
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 496(2) ページ: 121-4
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2011.03.096.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial hepatectomy aggravates cyclospori n A-induced neurotoxicity by lowering th e function of the blood-brain barrier in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi A, Dohgu S, Takata F, Watanabe T,Nishioku T, Matsumoto J, Ohkubo Y, ShutoH, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 88(11-12) ページ: 529-34
  • DOI: doi:10.1016/j.lfs.2011.01.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The statins fluvastatin and pravastatin exe rt anti-flushing effects by improving vaso motor dysfunction through nitric oxide-me diated mechanisms in ovariectomized ani mals. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shuto H, Tominaga K, Yamauchi A, Iked a M, Kusaba K, Mitsunaga D, HirabaraY, Egawa T, Takano Y, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 651(1-3) ページ: 234-9
  • DOI: doi:10.1016/j.ejphar.2010.10.084.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the blood-brain barrier in collagen-induced arthritic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishioku T, Yamauchi A, Takata F, Watanabe T, Furusho K, Shuto H, Dohgu S, Kataoka Y
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 482(3) ページ: 208-11
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2010.07.035.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medication use as a risk factor for inpati ent falls in an acute care hospital: a case-crossover study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shuto H, Imakyure O, Matsumoto J, Egawa T, Jiang Y, Hirakawa M, Kataoka Y, Yanagawa T.
  • 雑誌名: Br J Clin Pharmacol. 巻: 69(5) ページ: 535-42
  • DOI: doi:10.1111/j.1365-2125.2010.03613.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclosporin A induces hyperpermeability of the blood-brain barrier by inhibiting autocrine adrenomedullin-mediatedup-regulation of endothelial barrier function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dohgu S, Sumi N, Nishioku T, Takata F, Watanabe T, Naito M, Shuto H, Yamauch i A, Kataoka Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 644(1-3) ページ: 5-9
  • DOI: Doi:10.1016/j.ejphar.2010.05.035.
  • 査読あり
• [学会発表] Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor mediates MMP-9 release from brain pericytes (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村郁哉、道具 伸也 、高田芙友子、松本 純一、町田崇、則之宏志、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] Adenosine stimulates brain pericytes to release matrix metalloproteinase-9 through A3 adenosinereceptor (2013)
  • 著者名/発表者名: 庄垣内慎、高田芙友子、松本純一、町田 崇、山本唯、相川遥、永田怜美、道具伸也 、片岡泰文
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] Brain pericytes contribute to the blood-brain barrier disruption induced by thrombin (2013)
  • 著者名/発表者名: 町田崇、道具伸也 、高田芙友子、松本純 一、竹之下恭代、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第86回日 薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] BMP4 is increased in the aortas ofdiabetic ApoE knockout mice and enhances oxidized low density lipoprotein uptake in peritoneal macrophages (2013)
  • 著者名/発表者名: 金岡祐輝、古賀允久、地下隆介、塚本安 那、手島奈央、西奥剛、山内淳史、片岡 泰文
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] 脳ペリサイト由来液性因子による血液脳関門障害 (2013)
  • 著者名/発表者名: 道具伸也、高田芙友子、松本純一、町田崇、高橋弘之、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] In vitro blood-brain barrier models using brain capillary endothelial cells isolated from neonatal and adult rats retain age-related barrier properties (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本純一、高田芙友子、道具伸也 、町田崇、小泉修一、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 20121120-20121122
• [学会発表] 糖尿病併発による動脈硬化巣の形成過程におけるBMP4の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀允久、金岡祐輝、地下隆介、西奥剛、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 日熊本大学薬学部
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] Atrvastatin誘導神経突起伸長にける正常型プリオン蛋白質の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡辺拓也、道具伸也、高田芙友子、町田崇、池松由加、平賀千絵、二神幸次郎、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本大学薬学部
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] HIV-1 transport across the blood-brainbarrier (BBB) is mediated by cytokinesderived from cells comprising the BBBSession 3 Blood-brain barrier interactionswith peptides (2012)
  • 著者名/発表者名: 道具伸也
  • 学会等名: The 3rd Meeting of the JapanBranch of the International NeuropeptideSociety
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] 血液脳関門病態と脳ペリサイト.シンポジウム5血液脳関門を捉える (2012)
  • 著者名/発表者名: 道具伸也
  • 学会等名: 第14回応用薬理シンポジウム.
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2012-09-04
• [学会発表] 基礎から臨床へ～血液脳関門病態と中枢性副作用～シンポジウム10チーム医療に対応できる薬剤師の養成に向けての基礎研究、薬学教育、臨床研究はどうあるべきか (2012)
  • 著者名/発表者名: 片岡泰文
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2012第20回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-07-15
• [学会発表] 脳ペリサイトに特異的なTNF-α誘発性MMP-9産生における活性酸素種およびERK1/2・Aktの遅延的活性化の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 町田崇、道具伸也、高田芙友子、松本純一、高橋弘之、宮地晴樹、園木優唯、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 脳ペリサイトはマクロファージの脳実質内浸潤を阻害する (2012)
  • 著者名/発表者名: 道具伸也、高田芙友子、松本純一、高橋弘之、町田崇、一木奈津子、関菜摘子、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] ペリサイトは血液脳関門構成細胞のなかで最大のTNF-α誘発性MMP-9産生能と細胞遊走能を有する (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田芙友子、道具伸也、松本純一、町田崇、高橋弘之、山内淳史、片岡泰文脳
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 高野行夫更年期モデルラットにおける循環器障害:動脈圧受容器反射と血管運動機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平原康寿、津村紗代、森本清香、平田祐也、小笠原睦仁、本多健治、斎藤亮、首藤英樹、片岡泰文
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] 関節炎モデルマウスの血液脳関門機能障害におけるS100A4の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西奥剛、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] 脳ペリサイトのIL-6放出機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本純一、道具伸也、高田芙友子、堂籠航、川口真奈美、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: KKRホテル博多
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] 脳血管内皮細胞のβ-amyloid排泄機構における炎症性サイトカインの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大平信太郎、渡辺拓也、平賀千絵、道具伸也、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: KKRホテル博多
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] コラーゲン誘導関節炎マウスの滑膜におけるCyclophilinAとCD147の発現増加とその局在 (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺澤真理子、西奥剛、三浦哲平、津曲康輔、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: KKRホテル博多
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] ニカルジピン注射剤投与による静脈炎発症の危険因子に関する研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 首藤英樹、安藝敬生、松本純一、立石夕香理、唐谷真美、原早恵子、平川雅章、片岡泰文
  • 学会等名: 第14回日本医薬品情報学会総会・学術大会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2011-07-24
• [学会発表] コラーゲン誘導関節炎マウスのパンヌスにおけるCyclophilinAとCD147の発現増加とその局在 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三浦哲平、西奥剛、大石裕晃、津曲康輔、山内淳史、首藤英樹、片岡泰文
  • 学会等名: 第131回日本薬学会年会
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] 更年期・生活習慣病モデルマウスにおける血管内皮機能障害とインスリン抵抗性に関する研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中良典、川崎真由子、熊谷史子、冨永宏治、首藤英樹、片岡泰文
  • 学会等名: 第131回日本薬学会年会
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] 関節炎モデルマウスの血液脳関門機能障害におけるS100A4の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 冨田彩乃、西奥剛、大石裕晃、三浦哲平、道具伸也、山内淳史、首藤英樹、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] 炎症細胞の脳浸潤における脳ペリサイトの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 一木奈津子、道具伸也、高田芙友子、松本純一、高橋弘之、関菜摘子、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] 脳血管内皮細胞遊走における正常型プリオン蛋白の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日下部紗衣、渡辺拓也、安高勇気、嬉野健一、西奥剛、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] 視床下部由来神経細胞GT1-7の摂食関連神経ペプチドに対するオランザピンの影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三根真悟、植松大智、中釜健吾、勢島英、西奥剛、首藤英樹、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] インスリンによる視床下部神経細胞のAkt活性化に対する脳ペリサイトの促進的関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋弘之、道具伸也、高田芙友子、松本純一、渡辺拓也、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] 血液脳関門における脳ペリサイト特異的なTNF-a誘発性MMP-9産生・放出機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮地晴樹、道具伸也、高田芙友子、松本純一、高橋弘之、園木優唯、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 年月日: 2011-03-23
• [学会発表] 脳ペリサイトにおけるJAK/STAT経路を介したIL-6放出機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 峠沙也香、松本純一、高田芙友子、高橋弘之、川口真奈美、山内淳史、道具伸也、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] AMPK-SREBP経路を介した抗精神病薬オランザピンの肝細胞脂質代謝への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 江口清子、植松大智、勢島英、大島優、首藤英樹、山内淳史、片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] 低酸素病態下での脳ペリサイトMMP-9産生における脳血管内皮細胞由来CD39/ENTPDase1の作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古野龍也、高田芙友子、松本純一、高橋弘之、南里朋、山内淳史、道具伸也片岡泰文
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] Impairedblood-brain barrier functions in the pre-diabetic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Dohgu S, Takata F, Matsumoto J, Takahashi H, Watanabe T, Koga M, Nishioku T, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y
  • 学会等名: 13th International Blood-Brain Barrier Symposium
  • 発表場所: University Hospital Zurich(スイス)
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] NADPH oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) facilitate TNF-alpha-induced up-regulation of MMP-9 production in the brain pericytes through Akt activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata F, Dohgu S, Matsumoto J, Machida T, Furuno T, Ichiki N, Kaneshima S, Miyaji H, Tao S, Shuto H, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • 学会等名: 13th International Blood-Brain Barrier Symposium
  • 発表場所: University Hospital Zurich(スイス)
  • 年月日: 2010-09-02
• [産業財産権] 血液脳関門障害症候群治療薬 (2011)
  • 発明者名: 高田芙友子、道具伸也、片岡泰文、松本純一、金嶋修司
  • 権利者名: 福岡大学
  • 産業財産権番号: PCT 国際出願,PCT/JP2011/079266
  • 出願年月日: 2011-12-12
  • 外国
• [産業財産権] 血液脳関門障害症候群治療薬 (2010)
  • 発明者名: 高田芙友子、道具伸也、片岡泰文、松本純一、金嶋修司
  • 権利者名: 福岡大学
  • 産業財産権番号: 特許権,特願 2010-277027
  • 出願年月日: 2010-12-13