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2012 年度 実績報告書

小胞体ストレスと活性酸素シグナルのレドックス制御

研究課題

研究課題/領域番号 22590262
研究機関山形大学

研究代表者

藤井 順逸  山形大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00222258)

研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
キーワード小胞体ストレス / レドックス調節 / 活性酸素シグナル / アポトーシス / シャペロン
研究概要

Peroxiredoxin 4 (Prdx4)は、Ero1と連携して小胞体内で新規合成蛋白質の酸化的折り畳みに関わることが知られている。英国ケンブリッジ大学のRon教授はαとβの二つのEro1遺伝子の欠損マウスを有することから、申請者らの作製したPrdx4との多重欠損マウスを作製して解析した。両遺伝子を欠くマウスではアスコルビン酸(ビタミンC)の欠乏が起こり、コラーゲンの成熟異常による壊血病となることが分かった。Prdx4の欠損により小胞体に過酸化水素が蓄積し、それが酸化ストレスをもたらす。Ero1の欠損によりシステイン(Cys)のSH基に酸化的架僑が起こらず、さらにPrdx4欠損による酸化ストレスが負荷されるとCys-SHはスルフェン酸(Cys-SOH)に酸化される。アスコルビン酸はCys-SOHの還元に使われて消費され、Prdx4とEro1がともに欠損すると極めて大量のアスコルビン酸が消費される。その結果、プロコラーゲンの成熟に必要なアスコルビン酸が枯渇してコラーゲンの形成障害による壊血病の病態を示した。申請者はまた、superoxideを消去するSOD1を欠損するマウスの胚性線維芽細胞(MEF)を解析し、SOD1欠損MEFは細胞死や老化を起こしやすいことを明らかにした。さらにPrdxとSOD1を二重に欠損するマウスを作製したところ、出生率が極めて低いうえに、生まれても多くの個体が成獣となる前に死亡することが分かった。その際に肝臓の障害が顕著なことから、小胞体ストレス時に増加するProtein Disulfide Isoearase (PDI)やBipの発現量を調べたところ、いずれも発現亢進していることから、この肝臓障害の原因として小胞体ストレスが関わることが分かった。組織学的検討を行ったところ、小胞体やミトコンドリアに異常が認められている。

現在までの達成度 (区分)
理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (14件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Endoplasmic reticulum thiol oxidase deficiency leads to ascorbic acid depletion and noncanonical scurvy in mice2012

    • 著者名/発表者名
      Ester Zito, Henning Gram Hansen, Giles S. H. Yeo, Junichi Fujii, and David Ron.
    • 雑誌名

      Mol Cell

      巻: 48 ページ: 39-51

    • DOI

      DOI:10.1016/j.molcel.2012.08.010.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A malfunction in the triglyceride transfer from the intracellular lipid pool to the apoB in the enterocytes of SOD1-deficient mice2012

    • 著者名/発表者名
      Toshihiro Kurahashi, Tasuku Konno, Noriyuki Otsuki, Myoungsu Kwon, Satoshi Tsunoda, Junitsu Ito, and Junichi Fujii
    • 雑誌名

      FEBS Lett

      巻: 586 ページ: 4289-4295

    • DOI

      DOI:10.1016/j.febslet.2012.09.047.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired fertilizing ability of Sod1-deficient mouse sperm during in-vitro fertilization2012

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Tsunoda, Natsuko Kawano, Kenji Miyado, Naoko Kimura, and Junichi Fujii
    • 雑誌名

      Biol Reprod

      巻: 87 ページ: 1-6

    • DOI

      DOI:10.1095/biolreprod.112.102129.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Measurement of Peroxiredoxin-4 in Rat Tissues and Implication of Its Serum Levels as a Potential Marker for Hepatic Disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Ritsu Ito
    • 雑誌名

      Mol Med Report

      巻: 6 ページ: 379-384

    • DOI

      10.3892/mmr.2012.935.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vivo role of aldehyde reductase2012

    • 著者名/発表者名
      Motoko Takahashi
    • 雑誌名

      Bichim Biophys Acta

      巻: 1820 ページ: 1787-1796

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2012.07.003.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhanced expression of cystine/glutamate transporter in the lung caused by the oxidative stress-inducing agent paraquat2012

    • 著者名/発表者名
      Sho Kobayashi
    • 雑誌名

      Free Radic Biol Med

      巻: 53 ページ: 2197-2203

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2012.09.040.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 細胞内外で多様な機能を発揮するレドックス分子・ぺルオキシレドキシン-42012

    • 著者名/発表者名
      藤井順逸
    • 雑誌名

      日本応用酵素協会誌

      巻: 47 ページ: 19-27

  • [雑誌論文] 酸化ストレスと女性生殖機能-活性酸素のもつ細胞内シグナルとしての役割2012

    • 著者名/発表者名
      藤井順逸
    • 雑誌名

      Hormone Frontier in Gynecology

      巻: 19 ページ: 143-147

  • [雑誌論文] 細胞増殖に関わるリン酸化・脱リン酸化の制御における活性酸素種のシグナル伝達分子としての役割2012

    • 著者名/発表者名
      藤井順逸
    • 雑誌名

      Vitamemebrane

      巻: 12 ページ: 1-9

  • [学会発表] Aldehyde reductase欠損によるアスコルビン酸合成障害のPentobarbital代謝に与える影響2012

    • 著者名/発表者名
      伊藤 純一
    • 学会等名
      第85回日本生化学会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
    • 年月日
      20121214-20121216
  • [学会発表] Aldehyde reductase (AKR1A)欠損によるアスコルビン酸合成障害の血液系に与える影響2012

    • 著者名/発表者名
      金野 祐
    • 学会等名
      第85回日本生化学会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
    • 年月日
      20121214-20121216
  • [学会発表] SOD1欠損マウス精子の体外受精率低下機構の解析2012

    • 著者名/発表者名
      角田 智志
    • 学会等名
      第85回日本生化学会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
    • 年月日
      20121214-20121216
  • [学会発表] 酸化ストレス亢進による小腸の脂質代謝異常2012

    • 著者名/発表者名
      倉橋敏裕
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
    • 年月日
      20121211-20121214
  • [学会発表] SOD1欠損細胞を用いた抗酸化物質の新規評価系の開発2012

    • 著者名/発表者名
      井内 良仁
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)
    • 年月日
      20121211-20121214
  • [学会発表] 肝臓の解毒反応におけるアルデヒド還元酵素の役割の遺伝子改変マウスを用いた解明2012

    • 著者名/発表者名
      伊藤純一
    • 学会等名
      第16回日本肝臓学会大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場(兵庫県)
    • 年月日
      20121010-20121013
  • [学会発表] SOD1 deficiency causes postprandial dyslipidemia due to impaired lipid metabolism in the intestine.2012

    • 著者名/発表者名
      Toshihiro Kurahashi
    • 学会等名
      16th Biennial Meeting of the Society for Free Radical Research International
    • 発表場所
      ロンドン大学キングスカレッジ(ロンドン・英国)
    • 年月日
      20120906-20120909
  • [学会発表] Impairment of sperm in in vitro fertility by SOD1 deficiency2012

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Tsunoda
    • 学会等名
      16th Biennial Meeting of the Society for Free Radical Research International
    • 発表場所
      ロンドン大学キングスカレッジ(ロンドン・英国)
    • 年月日
      20120906-20120909
  • [学会発表] Oxidative stress as a cause for autoimmune hemolytic anemia; supporting evidences from genetically modified mice2012

    • 著者名/発表者名
      Junichi Fujii
    • 学会等名
      16th Biennial Meeting of the Society for Free Radical Research International
    • 発表場所
      ロンドン大学キングスカレッジ(ロンドン・英国)
    • 年月日
      20120906-20120909
  • [学会発表] Validation of involvement of reactive oxygen species in autoimmune hemolytic anemia by genetic modification of SOD1in NZB mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Tasuku Konno
    • 学会等名
      The 33rd Naito Conference on Oxygen Biology: Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
    • 発表場所
      シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ(北海道)
    • 年月日
      20120626-20120629
  • [学会発表] SOD1欠損による精子内因性酸化ストレス亢進が引き起こす体外受精率低下機構2012

    • 著者名/発表者名
      角田智志
    • 学会等名
      第65回日本酸化ストレス学会
    • 発表場所
      徳島県郷土文化会館(徳島県)
    • 年月日
      20120607-20120608
  • [学会発表] SOD1欠損マウス小腸における脂質代謝の解析2012

    • 著者名/発表者名
      倉橋敏裕
    • 学会等名
      第65回日本酸化ストレス学会
    • 発表場所
      徳島県郷土文化会館(徳島県)
    • 年月日
      20120607-20120608
  • [学会発表] Roles of Peroxiredoxin 4 in ROS Signaling, Oxidative Protein Folding in ER, and Spermatogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Junichi Fujii
    • 学会等名
      UK-Japan Research Symposium; Molecular Mechanisms of Stress Response in Disease
    • 発表場所
      筑波大学(茨城県)
    • 年月日
      20120406-20120407
    • 招待講演
  • [学会発表] Impairment of Mammalian Gametes and Embryo by Reactive Oxygen Species, 6-7 Apr, 2012, Tsukuba, Japan2012

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Tsunoda
    • 学会等名
      UK-Japan Research Symposium; Molecular Mechanisms of Stress Response in Disease
    • 発表場所
      筑波大学(茨城県)
    • 年月日
      20120406-20120407
  • [図書] Handbook of System Biology of Free Radicals and Anti-oxidants2013

    • 著者名/発表者名
      Junichi Fujii
    • 総ページ数
      17
    • 出版者
      Antithetical Roles of Reactive Oxygen Species in Mammalian Reproduction

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公開日: 2014-07-24  

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