• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2011 年度 実績報告書

熱ショック応答機構によるDNA損傷応答の制御機構-細胞のがん化と老化における役割

研究課題

研究課題/領域番号 22590264
研究機関群馬大学

研究代表者

小田 司  群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (10323643)

研究分担者 山下 孝之  群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (10166671)
キーワードDNA損傷 / 複製ストレス / 損傷乗越えDNA合成 / Y-family polymerases / HSP90 / HSF1 / p53 / 細胞老化
研究概要

(1)HSP90複合体とユビキチン化によるY-Pol制御機構の解明
Y-PolはDNA損傷応答で誘導されるDNA合成の停止(複製ストレス)を再開させる損傷乗越えDNA合成に重要な働きをする。その過程において、Y-PolはDNAに変異を導入しやすいという性質を持つ。前年度までに、分子シャペロンHSP90が、Y-Polの一つREV1に特異的に結合し、その安定性やユビキチン化PCNAとの結合を制御し、REV1のDNA損傷部位への集積を制御することを明らかにした。本年度は、HSP90の機能を阻害すると、REV1誘導性の突然変異が抑制されることを明らかにした。この結果は、HSP90が、REV1の制御を介して、遺伝子の突然変異に関与することを示唆する。以上の結果をMol.Cell.Biol.で発表した。
(2)HSF1による細胞老化の制御
HSF 1の急性欠乏で誘導される細胞老化の分子機構を明らかにするため、テトラサイクリンでshHSF1を誘導するhTERT不死化ヒト線維芽細胞を作製した。この細胞をドキシサイクリン処理すると細胞老化が誘導される。この細胞を用いて解析をおこなったところ、p53-p21経路の活性化が細胞老化の誘導に必要であることが分かった。さらに、様々なHSF1変異体を用いたレスキュー実験により、HSF1の転写活性が無いと細胞老化が誘導されることが明らかになった。つまり非ストレス存在下のHSF1標的遺伝子が、細胞老化に関与していることが示唆された。そこで、マイクロアレイ解析により、HSF1抑制で変化する遺伝子の探索をおこなった。その結果、p53標的遺伝子や細胞老化に関連する分泌タンパク質遺伝子の誘導が見られた。一方、ストレス条件下ではHSF1の標的遺伝子となる熱ショックタンパク質遺伝子の誘導はほとんど見られなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1)HSP90によるREV1の制御機構を解明し、論文発表した。
2)HSF1抑制による細胞老化の分子機構にp53-p21経路が重要であることを明らかにした。また、細胞老化関連分泌蛋白の発現機構における重要な知見を得た。

今後の研究の推進方策

これまでの結果に基づき、引続き予定の研究計画を遂行する。バイオインフォーマティックスな手法が必要となる可能性があるので、その場合は専門の研究者と協力して研究を進める。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2011

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Molecular chaperone Hsp90 regulates REV1-mediated mutagenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Pozo FM., et al
    • 雑誌名

      Mol.Cell.Biol

      巻: 31 ページ: 3396-3409

    • DOI

      10.1128/MCB.05117-11

    • 査読あり
  • [学会発表] Y-family DNAポリメラーゼによる損傷乗り越えDNA合成は、cyclin E過剰発現による複製ストレス応答に関与する2011

    • 著者名/発表者名
      関本隆志, 他
    • 学会等名
      日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2011-12-15
  • [学会発表] 熱ショック応答転写因子Heat shock factor 1 (HSF1)の発現抑制はp53-p21経路を介した細胞老化を誘導する2011

    • 著者名/発表者名
      小田司, 他
    • 学会等名
      日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2011-12-14
  • [学会発表] 分子シャペロンHsp90はREV1による突然変異の誘発を制御する2011

    • 著者名/発表者名
      フランクリン マイカポゾ, 他
    • 学会等名
      日本癌学会総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2011-10-05
  • [学会発表] 熱ショック転写因子HSF1の急性欠乏は複数の腫瘍抑制経路を介して細胞老化プログラムを活性化する2011

    • 著者名/発表者名
      小田司, 他
    • 学会等名
      日本癌学会総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      2011-10-04

URL: 

公開日: 2013-06-26  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi