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ヒッポ・パスウエイは二種類の蛋白リン酸化酵素と制御因子を中核とする腫瘍抑制シグナルで、細胞接着分子やＧ蛋白共役受容体、細胞極性形成に関わる膜裏打ち蛋白が上流制御分子として働き、下流では転写コアクチベーターTAZ、YAPを標的分子としている。細胞密度が上昇しコンフルエントな状態になったときや、DNA損傷などの細胞傷害が発生したときに、TAZ、YAPをリン酸化し両者による遺伝子転写を抑制し、細胞周期を止め、あるいは細胞死を起こす。ヒトの癌ではヒッポ・パスウエイの機能不全が高頻度に認められ臨床予後の悪化と相関するため、癌治療標的として重要視されている。組織の再生修復における重要性も注目されている。そのためヒッポ・パスウエイの研究は近年、急速に進んでいるが、これまでの知見は、ヒッポ・パスウエイの構成分子の極端な過剰発現、発現抑制の実験から得られたもので、自然な発現状態のヒッポ・パスウエイの活性を反映せず、生理的条件下でのオン・オフ制御の機構は十分に明らかでない。この背景を踏まえ、昨年度来、ヒッポ・パスウエイの活性を亢進、抑制する化合物を探索するアセイ系を樹立し、ヒッポ・パスウエイの活性刺激剤、阻害剤を獲得し、その作用点を明らかにすることによりオン・オフ制御機構を解明しようとしている。昨年度までにTAZの活性に依存する浮遊培養条件下での細胞生存と、YAPの細胞内局在を指標とする二種類の探索系を樹立した。今年度は、それぞれの系から得られた候補化合物が、実際に、TAZとYAPの活性に影響することを確認し、前者が筋組織幹細胞の増殖分化を促進し、後者が癌細胞の浸潤転移を抑制することを見出している。前者については誘導体を作成し構造機能連関を解析している。さらに、TAZ、YAPと共役する転写因子TEADに応答するレポーターを用いる二種類のアセイ系を新たに樹立し、パイロット探索を行った。
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