ヒッポ・パスウエイのオン・オフ機構の解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 22590267
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 畑 裕 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (80313237)
• 連携研究者: 中川 健太郎 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (70451929) ; 池田 光伸 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (00451930)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• キーワード: 癌 / シグナル伝達 / キナーゼ / tumor suppressor

研究概要

腫瘍抑制ヒッポ・パスウエイはショウジョウバエからヒトまで保存されているが、ヒトではより複雑化し、とくに上流の制御機構は、ショウジョウバエとの違いが目立つ。研究当初は、既知の分子をもとに相互作用する分子を探索して、ヒトのヒッポ・パスウエイのオン・オフ機構を解明しようとした。その後、ヒッポ・パスウエイの活性をモニターするアセイ系を構築し、ヒッポ・パスウエイの活性を亢進、抑制する化合物を探索し、得られた化合物の標的を決定することにより、オン・オフ機構を解明するアプローチを行った。その結果、βアドレナリン受容体がヒッポ・パスウエイを活性化することを見出した。同時に、筋萎縮治療やがん転移抑制に有用な薬剤の候補化合物の入手に成功している。線虫を対象とする研究もおこなったが、線虫ではヒッポ・パスウエイの構成分子は保存されているが、全体としてヒッポ・パスウエイとしてのシグナルを形成していないことが明らかとなった。しかし、ヒトのヒッポ・パスウエイの制御分子として知られるRASSFのホモログがアクチン細胞骨格制御に関わりRasシグナルの下流で働くことが明らかとなり、今後のヒトでの解析の新しい手掛かりを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Okadaic acid: a tool to study the Hippo pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Hata Y, Timalsina S, Maimaiti S
  • 雑誌名: Marine Drugs 11 ページ: 896-902
• [雑誌論文] Yes-associated protein homolog, YAP-1, is involved in the thermotolerance and aging in the nematode Caenorhabditis elegans (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa H, Maimaiti S, Kuroyanagi H, Kawano S, Inami K, Timalsina S, Ikeda M, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: Exp.Cell Res 巻: 319 ページ: 931-945
• [雑誌論文] Characterization of RSF-1, the Caenorhabditis elegans homolog of the Ras-association domain family protein1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa H, Kuroyanagi H, Maimaiti S, Ikeda M, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: Exp. Cell Res 巻: 319 ページ: 1-11
• [雑誌論文] The RASSF3 candidate tumor suppressor induces apoptosis and G1/S cell cycle arrest via p53 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Ikeda M, Nishikawa M, Yang Z, Ohno K, Nakagawa K, Hata Y
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72 ページ: 2901-2911
• [雑誌論文] Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mob1A/1B double mutant mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio M, Hamada K, Kawahara K, Sasaki M, Noguchi F, Chiba S, Mizuno K, Suzuki S, Dong Y, Tokuda M, Morikawa T, Hikasa H, Eggenschwiler J, Yabuta N, Nojima H, Nakagawa K, Hata Y, Nishina H, Mimori K, Mori M, Sasaki T, Mak TW, Nakano T,Itami S, Suzuki A
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: 122 ページ: 4505-4518
• [雑誌論文] A novel acetylation cycle of transcription co-activator Yes-associated protein that is downstream of Hippo pathway is triggered in response to SN2 alkylating agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Hirayama J, Kajiho H, NakagawaK, Hata Y, Katada T, Furutani-Seiki M, Nishina H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 22089-98
• [雑誌論文] Expression ofRASSF6 in kidney and the implication of RASSF6 and the Hippo pathway in the sorbitol-induced apoptosis in renal proximal tubular epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Withanage K, Nakagawa K, Ikeda M, Kurihahara H, Kudo T, Yang Z, Sakanae A, Sasaki T, Hata Y
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 152 ページ: 111-119
• [雑誌論文] RP58controls neuron and astrocyte differentiation by downregulating the expression of Id1-4 genes in the developing cortex (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirai S, Miwa A, Ohtaka-Maruyama C, Kasai M, Okabe S, Hata Y, Okado H
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31 ページ: 1190-1202
• [雑誌論文] A cell-basedassay to screen stimulators of the Hippo pathway reveals the inhibitory effect of dobutamine on the YAP-dependent gene transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Bao Y, Nakagawa K, Yang Z, Ikeda M, Withanage K, Ishigami-Yuasa M, Okuno Y, Hata S, Nishina H, Hata Y
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 150 ページ: 199-208
• [雑誌論文] Mammalian Hippo pathway:from development to cancer and beyond (2011)
  • 著者名/発表者名: Bao Y, Hata Y, Ikeda M, Withanage K
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 149 ページ: 361-379
• [雑誌論文] SynArfGEF is a guanine nucleotide exchange factor for Arf6 and localizes preferentially at post-synaptic specializations of inhibitory synapse (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukaya M, Kamata A, Hara Y, Tamaki H, Katsumata O, Ito N, Takeda S, Hata Y, Suzuki T, Watanabe M, Harvey RJ,Sakagami H
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 116 ページ: 1122-1137
• [雑誌論文] Upregulation of the homophilic adhesion molecule Sidekick-1 in podocytes contributes to glomeruloscrelosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaufman L, Potla U, Coleman S, Dikiy S, Hata Y, Kurihara H, He JC, D'Agati VD,Klotman PE
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 25677-25685
• [雑誌論文] Filamin associates with stress signaling kinases MKK7 and MKK4 and regulates JNKactivation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K, Sugahara M, Yamasaki T, Kajiho H, Takahashi S, Hirayama J, Minami Y, Ohta Y, Watanabe T, Hata Y, Katada T, Nishina H
  • 雑誌名: Biochem. J 巻: 427 ページ: 237-245
• [学会発表] ワークシ ョップ「腫瘍抑制シグナルの新局面」 (2012)
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際発表
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] シンポジウム「Hippo シグナル伝達系研究の新展開」 (2011)
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] The RASSF3 candidate tumor suppressor induces apoptosis and G1/S cell cycle arrest via p53 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata Y
  • 学会等名: The Second RASSF Symposium
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 2011-07-14
• [学会発表] Preparation of tumor-initiating cells using the mutants of TAZ and YAP (2010)
  • 著者名/発表者名: Hata Y
  • 学会等名: The Second Workshop on the Hippo TumorSuppressor Pathway
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2010-11-04
• [図書] 足場タンパク「トランスポートソームの世界-膜輸送研究の源流から未来へ向 けて」京都廣川書店 (2011)
  • 著者名/発表者名: 畑裕
  • 総ページ数: 総ページ数471
  • 出版者: 池田光伸
• [備考]
  • URL: http://www.tmdt.ac.jp/mbc/index.html