| 研究概要 |
報告者は、EBウイルス関連胃癌の研究を通して、STAT3(signal transducer and activatorofのtranscriptin 3)構成的活性化がEBウイルス関連胃発癌,進展に重要である可能性を見いだした(Hino et al.,Cancer Research 2009)。EBウイルス(EBV)関連胃癌は、癌抑制遺伝子あるいは癌関連遺伝子のプロモーター領域に特異的なDNAメチル化異常が高頻度に見られ、胃癌の中でも特徴的な一群をなしているが、報告者らは、EBVの膜蛋白であるLMP2A(Latent membrane protein sA)がSTAT3の活性化を介しDNMT1の発現を上昇させ、DNAメチル化異常に関与する事を報告した(Hino et al.,Cancer Research 2008)。今回報報告者は、STAT3の活性化を抽制的に制御する分子であるSOCS3(Suppressor of cytokine signaling 3)が、EBVの感染によりプロモーター領域のメチル化を介して発現が低下ないし消失している事をヒト胃癌切除検体で見出した。細胞株を用いた実験結果においても,EBV感染によりSOCS3のプロモーター領域のメチル化が見られ発現が低下していた。SOCS3はSTAT3を抑制的に制御することから、SOCS3の発現低下はSTAT3をさらに活性化しSOCS3がSTAT3/DNMT1を介するDNA異常メチル化経路に関与し、メチル化異常を亢進させ、発癌ないし癌の進展に寄与している可能性を見出した。
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| 今後の研究の推進方策 |
「STAT3構成的活性化胃癌」群の炎症から発癌への分子機構解明として、Gene chip:Affymetrix HuGeneFL probearray set(Affymetrix,CA,USA)を用いた網羅的遺伝子解析、発現クラスター解析を行う。網羅的遺伝子解析や発現クラスター解析により得られた癌化に関与する遺伝子のうち、実際にSTAT3が結合する遺伝子の同定を行う。その後、STAT3阻害剤による抗腫瘍効果または前癌病変抑制効果検討をマウスを用いた実験系で行う予定である。以上の実験から得られた知見をもとに研究のまとめを行い、成果発表を行う。
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