成人T細胞白血病・リンパ腫におけるエピジェネティック異常の包括的解析

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 22590312
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 岡 剛史 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50160651)
• 研究分担者: 佐藤 妃映 岡山大学, 大学院・保健学研究科, 助教 (70362960) ; 大内田 守 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (80213635) ; 吉野 正 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70183704)
• キーワード: エピジェネティックス / 悪性リンパ腫 / 白血病 / ATLL / HTLV-I / マイクロアレイ / メチル化

研究概要

成人T細胞白血病・リンパ腫(ATLL)の発症機構をマイクロアレイ等による包括的網羅的解析によりDNAメチル化状態、ヒストン修飾状態、miRNA発現、ポリコーム遺伝子群、クロマチン構造変換等エピジェネティック異常の観点から患者検体・培養細胞・動物モデル等を用いて解析する。本研究はこれまでの我々の成果をふまえ、更に発展させ造血器腫瘍のエピジェネティック異常による発症機構を詳細に解析することが目的である。現在、ATLLをはじめとする様々なタイプの白血病及びMALTリンパ腫、NK/Tリンパ腫をはじめとする各種リンパ腫・白血病の患者検体が臨床の医師の御協力の下に集まってきている。本研究ではこれらの検体中からATLLに集中して詳細な解析を行った。その結果急性型ATLLとリンパ腫型ATLLにおいては特異的に発現パターンが異なる遺伝子群が同定された。これらの遺伝子群は病型特異的な病態との関連が強く示唆され統計的な解析により有意に臨床検査パラメータとの相関を示した。特にSHP1、DAPK、HCADのメチル化は遺伝子発現とよく対応し病態の変化と有意な相関を示した。急性型ATLLとリンパ腫型ATLLなど病型のちがいが何によって引き起こされているのか、さらに急性転化が起こるときに引き金になっているジェネティックあるいはエピジェネティックな変化は何か多くの患者検体を用いてより詳細に検討を進めつつある。さらにATLLの病態進展とよく相関しエピジェネティックな異常が蓄積される表現型CIMP(CpG island methylator phenotype)も確認された。これまでの腫瘍細胞側のターゲット遺伝子のメチル化とともにHTLV-1ウイルス自身のメチル化が患者様の病態ととのような関連でメチル化が起こっていくのか詳細に解析も現在更に詳細な解析が進行中である。これら一連の結果よりHTLV-Iウイルス感染によりCIMPをはじめとするエピジェネティックな異常が誘導されているのではないかということが強く示唆された。更に現在HTLV-I感染細胞、及び腫瘍細胞のクローンが患者の病態の進展に伴ってどのように変化しているか解析を進めており、エピジェネティック異常の蓄積とともにクローンの交替現象も観察している。またポリコーム遺伝子群、クロマチン構造変換等エピジェネティック異常の観点から患者検体・培養細胞を用いて解析を進めつつあり、興味深い成果が得られることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Cumulative Epigenetic Abnormalities in Host Genes with Viral and Microbial Infection during Initiation and Progression of Malignant Lymphoma/Leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka, Hiaki Sato, Mamoru Ouchida, Atae Utsunomiya and Tadashi Yoshino
  • 雑誌名: Cancers 巻: 3 ページ: 568-581
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Risedronate on Osteoblast Differentiation, Expression of Receptor Activator of NF-jB Ligand and Apoptosis in Mesenchymal Stem Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Fujital, Kazuko Kurokawal, Tetsuya Ogino2, Mio Onol, Masanao Yamamotol Takashi Oka3, Tohru Nakanishi4.
  • 雑誌名: Basic Clin Pharmacol Toxicol. 巻: doi:10.1111/j.1742-7843-2011.00685.x.[Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of the B-cell receptor signaling component CD79b in plasma cell myeloma : A possible post transcriptional regulation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Huang X, Takata K, Sato Y, Tanaka T, Ichimura K, Tamura M, Oka T, Yoshino T.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 61(3) ページ: 122-129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-step aberrant CpG island hyper-methylation is associated with the progression of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL). (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiaki Sato, Takashi Oka, Yoko Shinnou, Takami Kondo, Kana Washio, Masayuki Takano, Katsuyoshi Takata, Toshiaki Morito, Xingang_Huang, Maiko Tamura, Yuta Kitamura, Nobuya Ohara, Mamoru Ouchida, Koichi Ohshima, Kenji Shimizu, Mitsune Tanimoto, Kiyoshi Takahashi, Masao Matsuoka, Atae Utsunomiya, Tadashi Yoshino
  • 雑誌名: Ame.J Pathol 巻: 176(1) ページ: 402-415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of the thyrosine phosphatase SHP1 gene and loss of its protein in thyroid B-cell lymphoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito N, Nakatani Y, Oka T, Ohshima K, Takashita M, Iwasaki H, Ikeda S.
  • 雑誌名: Med.Bull.Fukuoka Univ. 巻: 37(1) ページ: 31-37
  • 査読あり
• [学会発表] Cumulative aberrant methylation in specific genes during progression of Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (ATLL) (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka1), Hiaki Sato2), Lamia Abd Al-Kader1), Yoko Shinnou1), Kana Washio1), Ichiro Murakami4), Atae Utsunomiya5), Mamoru Ouchida3), Tadashi Yoshino1)
  • 学会等名: The 4th International Symposium for Future Technology Creating Better Human Health and Society Comprehensive Approach to Cancer and Infectious Diseases
  • 発表場所: Okayama
  • 年月日: 2011-02-08
• [学会発表] TNF-アルファによるは骨細胞分化に対するヒト間養鶏肝細胞とリセドロナートの影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 斧美緒、藤田洋史、岡剛史、中西徹、山本昌直、内海耕造、久保田敏夫、佐々木順造
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] 間葉系肝細胞の骨芽細胞分に伴う石灰における細胞死の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤田洋史、斧美緒、荻野哲也、岡剛史、中西徹、内海耕造、佐々木順造
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] Multi-step accumulation of aberrant CpG island hypermethylation during progression of lymphoma/leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka, Takami Kondo, Hiaki Sato, Yoko Nakatani, Kana Washio, Ichiro Murakami, Nobuya Ohara, Kiyoshi Takahashi, Mamoru Ouchida,Mitsune Tanimoto,Tadashi Yoshino
  • 学会等名: 15th World Congress on Advances in Oncology, 13th International Symposium on Molecular Medicine
  • 発表場所: Loutraki, Greece
  • 年月日: 20101007-09
• [学会発表] Accumulation of aberrant CpG hypermethylation in specific genes induce development and progression of MALT lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka, Takami Kondo, Hiaki Sato, Yoko Shinnou, Kana Washio, Ichirou Murakamni, ABD AL-Kader Lamia, Xu Sun, Katsuyoshi Takata, Mamoru Ohuchidaand Tadashi Yoshino
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] Down-regulation of BCR signaling component CD79b in plasm cell myeloma : potential post-transcriptionl mechanism (2010)
  • 著者名/発表者名: X Huang, K Takata, K Tanaka, K Ichimura, T Oka, T Yoshino
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] Aberrant expression of Polycomb Group (PcG) gene : Bmi-1 in malignant lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Xu Sun1,3, Takashi Oka1, Katsuyoshi Takata1, Hiaki Sato1,2, Xingang Huang1, Ichiro Murakami1, ABD AL-Kader Lamia1, Tadashi Yoshino1
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] HTLV-1キャリアにおけるDNA異常メチル化と病態との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤妃映、岡 剛史、ABD AL-Kader Lamia, 孫 旭,神農陽子、鷲尾佳奈、高田尚良、田村麻衣子、村上一郎、大内田守、宇都宮與、高橋聖之、吉野 正
  • 学会等名: 第3回HTLV研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100828-29
• [学会発表] Langerhans cell histiocytosisにおける活性化型PTPN6(SHP-1)pY536の発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 村上一郎、岡剛史、桑本聡、加藤雅子、林一彦、田村麻衣子、佐藤妃映、北村雄太、鷲尾佳奈、黄新剛、高野正幸、守都敏晃、高田尚良、佐藤康晴、神農陽子、田中健大、市村浩一、大原信哉、柳井広之、近藤英作、高橋聖之、吉野正
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100427-20100429
• [学会発表] 成人T細胞白血病・リンパ腫(ATLL)の発症・進展におけるEpigenetics異常の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡 剛史、佐藤妃映、ABD AL-Kader Lamia、宇都宮 與、吉野 正
  • 学会等名: 第二回木下班会議
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-11-23
• [学会発表] 間葉系幹細胞の分化に関与するエピジェネティック制御遺伝子の網羅的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡剛史1)、高野正幸1)、姜頚哲1)、神農陽子1)、鷲尾佳奈1)、北村雄太1)、佐藤妃映1,2)、村上一郎3)、中西徹4)、吉野正1)
  • 学会等名: 硬組織再生生物学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] Development and progression of gastric MALT lymphoma are associated with accumulation of specific aberrant CpG hypermethylation by Helicobacter pylori infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Oka1), Takami Kondo1), Hiaki Sato3), Yoko Shinnou1), Kana Washio1), Ichirou Murakamni1), ABD AL-Kader Lamia1), Xu Sun1), Katsuyoshi Takata1), Mamoru Ohuchida2), Tadashi Yoshino1)
  • 学会等名: Epigenetics研究会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2010-05-28